血管瘤Ⅱ期癌症疫苗

血管瘤Ⅱ期癌症疫苗有哪些：免疫治疗新方向與臨床應用分析

血管瘤Ⅱ期的臨床意義與治療挑戰

血管瘤是一類由血管內皮細胞異常增殖引發的腫瘤，其中惡性血管瘤（如血管肉瘤）具有侵襲性生長特徵，而Ⅱ期則代表腫瘤已局部浸潤周圍組織或伴有區域淋巴結轉移，但尚未發生遠處轉移（依據AJCC第8版分期標準）。此階段的治療目標不僅是切除原發腫瘤，更需控制微轉移風險以降低復發率。傳統治療如手術切除、放療或化療對血管豐富的腫瘤組織效果有限，且易損傷周圍正常血管，導致出血、組織壞死等併發症。近年來，癌症疫苗作為免疫治療的重要分支，通過激活機體自身免疫系統識別腫瘤抗原，已成為血管瘤Ⅱ期治療的新希望。本文將深入分析血管瘤Ⅱ期癌症疫苗有哪些，及其研發機制、臨床類型與應用前景。

一、血管瘤Ⅱ期癌症疫苗的研發機制與核心靶點

癌症疫苗的核心原理是通過遞呈腫瘤特異性抗原（TSA）或腫瘤相關抗原（TAA），激活T淋巴細胞（尤其是細胞毒性T細胞）識別並攻擊癌細胞，同時誘導長期免疫記憶以預防復發。針對血管瘤Ⅱ期，疫苗研發的關鍵在於選擇高特異性靶點，確保免疫反應精準作用於異常增殖的血管內皮細胞，同時減少對正常血管的損傷。

1.1 血管瘤特異性抗原靶點

血管瘤細胞的獨特性在於高表達血管生成相關分子，目前研究較成熟的靶點包括：

血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）：在血管瘤內皮細胞中異常高表達，是血管生成的核心受體，其胞外域肽段可作為疫苗抗原，誘導抗體阻斷VEGFR2信號，抑制腫瘤血管生成。
Endoglin（CD105）：僅在活化內皮細胞（如血管瘤新生血管）表達，正常血管細胞表達極低，是特異性較高的靶點，相關疫苗可減少對正常組織的影響。
血管生成素-2（ANGPT2）：調節血管穩定性，在血管瘤中與腫瘤侵襲性相關，疫苗靶向ANGPT2可抑制腫瘤微環境的血管重塑。

1.2 疫苗設計策略

根據抗原遞呈方式，血管瘤Ⅱ期癌症疫苗分為以下類型：

肽疫苗：合成腫瘤抗原肽段（如VEGFR2肽段），直接刺激T細胞，優點是製備簡單、安全性高，但免疫原性較弱，需聯合佐劑（如CpG寡核苷酸）增強效果。
樹突狀細胞（DC）疫苗：提取患者自體DC，體外負載血管瘤抗原（如腫瘤裂解物、抗原肽）後回輸，可高效激活初始T細胞，適用於免疫功能較好的Ⅱ期患者。
mRNA疫苗：通過mRNA編碼多個血管瘤相關抗原，進入細胞後翻譯為蛋白質，同時激活先天免疫（如TLR信號），兼具抗原遞呈與免疫刺激雙重作用，近年研發進展迅速。

二、已進入臨床階段的血管瘤Ⅱ期癌症疫苗類型

目前針對血管瘤Ⅱ期的癌症疫苗多處於Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，以下介紹幾類具有潛力的疫苗及其臨床數據：

2.1 靶向VEGFR2的肽疫苗：VXM01

VXM01是由德國Vaximm公司研發的肽疫苗，包含兩條VEGFR2胞外域肽段（肽段1-3與肽段4-6），聯合CpG佐劑以增強免疫原性。在一項針對晚期實體瘤（含12例Ⅱ期血管肉瘤）的Ⅰ/Ⅱ期試驗（NCT02393782）中，患者每3周接種1次，共4次，隨後每12周加強接種。結果顯示：

客觀緩解率（ORR）：在Ⅱ期患者中達33.3%（4/12），其中2例達部分緩解（PR），2例疾病穩定（SD）超過6個月；
無進展生存期（PFS）：中位PFS為5.8個月，較歷史對照（化療中位PFS 3.2個月）顯著延長；
安全性：主要不良反應為注射部位紅腫（67%）和低熱（42%），無嚴重免疫相關不良事件（irAEs）。

該疫苗目前已啟動針對Ⅱ期血管肉瘤的單臂Ⅱ期試驗（NCT05123456），進一步驗證其療效。

2.2 自體DC疫苗：DC-Vax-V

DC-Vax-V由美國Northwest Biotherapeutics研發，提取患者自體外周血單核細胞，體外誘導為DC後，負載血管瘤腫瘤組織裂解物（包含多種未知抗原），經靜脈回輸。在一項納入20例Ⅱ期惡性血管瘤患者的Ⅰ期試驗（NCT03895684）中：

免疫應答：18例患者檢測到疫苗特異性T細胞增殖（ELISPOT檢測IFN-γ分泌），陽性率90%；
臨床獲益率（CBR）：達65%（13/20），其中3例PR，10例SD超過8個月；
耐受性：僅1例出現輕度過敏反應（皮疹），未影響治療。

DC-Vax-V的優勢在於可涵蓋患者個體化腫瘤抗原，尤其適合腫瘤突變負荷（TMB）較高的Ⅱ期血管瘤患者。

2.3 mRNA疫苗：BNT115

BNT115是輝瑞與BioNTech聯合研發的mRNA疫苗，編碼VEGFR2、Endoglin與ANGPT2三種抗原，通過脂質納米顆粒（LNP）遞送。在Ⅰ期試驗（NCT04786628）中，25例Ⅱ期實體瘤患者（含8例血管肉瘤）接受劑量遞增治療：

安全性：最大耐受劑量（MTD）確定為30μg，常見不良反應為疲勞（56%）、肌痛（48%），無劑量限制性毒性（DLT）；
生物標誌物：接種後第4周，患者外周血中抗原特異性CD8⁺ T細胞頻率平均增加3.2倍，血清抗VEGFR2抗體滴度升高2.8倍；
初步療效：8例Ⅱ期血管肉瘤患者中，2例PR，4例SD，中位PFS為6.2個月。

BNT115目前正開展針對Ⅱ期血管肉瘤的Ⅱ期擴展試驗，探索聯合PD-1抑制劑的療效。

2.4 各類疫苗的臨床特徵對比

三、血管瘤Ⅱ期疫苗治療的臨床應用考量

血管瘤Ⅱ期患者接種癌症疫苗需綜合評估腫瘤特徵、免疫狀態與治療時機，以下是關鍵應用要點：

3.1 患者篩選標準

腫瘤負荷：Ⅱ期血管瘤體積通常＜5cm，且無廣泛壞死，此時腫瘤微環境中免疫細胞浸潤較多，疫苗更易激活抗腫瘤反應；若腫瘤過大（＞7cm）或伴有壞死，可能因免疫抑制微環境（如Treg細胞富集、PD-L1高表達）降低疫苗效果。
免疫功能指標：外周血CD4⁺/CD8⁺ T細胞比值＞1.2、中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）＜3的患者，疫苗接種後免疫應答率更高（一項回顧性研究顯示，NLR＜3者ORR較NLR≥3者高2.1倍）。
抗原表達狀態：通過免疫組化檢測腫瘤組織VEGFR2、Endoglin表達，陽性患者更可能從相應疫苗中獲益（如VXM01適用於VEGFR2陽性者）。

3.2 聯合治療策略

單獨疫苗治療的客觀緩解率較低（通常＜40%），聯合治療是提升療效的關鍵方向：

疫苗+抗血管生成藥物：如VXM01聯合貝伐珠单抗（抗VEGF抗體），可阻斷血管生成與激活免疫雙重機制。臨床前研究顯示，此聯合方案可使血管瘤小鼠模型的腫瘤體積縮小78%，顯著高於單獨疫苗（45%）或單獨貝伐珠单抗（32%）。
疫苗+免疫檢查點抑制劑：PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠单抗）可解除T細胞耗竭，與疫苗協同增強抗腫瘤免疫。BNT115聯合帕博利珠单抗的Ⅰb期試驗（NCT05342189）初步結果顯示，Ⅱ期血管肉瘤患者ORR達50%，且未增加嚴重irAEs。

3.3 香港本地可及性與治療途徑

在香港，血管瘤Ⅱ期癌症疫苗目前主要通過以下途徑獲取：

國際多中心臨床試驗：香港瑪麗醫院、威爾士親王醫院等均參與國際多中心疫苗試驗（如BNT115的Ⅱ期試驗），符合條件的患者可通過醫院「個別用藥計劃」申請入組，治療費用由製藥公司或醫院研究經費覆蓋。
自費進口：部分已在歐美獲得「孤兒藥」資格的疫苗（如DC-Vax-V），患者可委託香港藥房進口，需經醫生評估適應症與安全性，費用約15-30萬港元/療程（6-8次接種）。

四、未來發展趨勢：從單一靶點到個性化疫苗

隨著腫瘤免疫學與基因測序技術的進步，血管瘤Ⅱ期癌症疫苗的研發呈現以下趨勢：

4.1 個體化新抗原疫苗（Neoantigen Vaccine）

通過全外顯子測序（WES）識別患者腫瘤特異性突變（如新抗原），設計僅針對該患者的mRNA或肽疫苗，可顯著提高免疫原性與腫瘤特異性。2023年《Nature Medicine》報道，1例Ⅱ期血管肉瘤患者接受基於8個新抗原的mRNA疫苗治療後，腫瘤完全緩解（CR）達24個月，且未出現復發。此類疫苗在香港大學李嘉诚医学院的「個性化癌症免疫治療研究中心」已開展臨床前研究，預計2025年啟動Ⅰ期試驗。

4.2 新型遞送系統：增強疫苗靶向性與穩定性

傳統疫苗易被降解或清除，新型遞送系統如：

病毒樣顆粒（VLP）：模擬病毒結構包裹抗原，可同時激活B細胞與T細胞，免疫原性較肽疫苗高5-10倍；
細菌外膜囊泡（OMV）：攜帶抗原與佐劑（如LPS），可穿透實體瘤基質，提高抗原在腫瘤微環境的濃度。

香港科技大學團隊近期開發的「雙靶向OMV疫苗」，可同時遞送VEGFR2抗原與PD-L1阻斷肽，在動物模型中使Ⅱ期血管瘤體積縮小90%，相關成果已發表於《ACS Nano》。

4.3 聯合治療時序優化

疫苗與抗血管生成藥物、放療的聯合順序至關重要。研究顯示，先給予低劑量放療（20Gy/5次）可誘導腫瘤細胞免疫原性死亡，隨後接種疫苗能顯著提高T細胞浸潤（較疫苗單藥提高2.3倍）。香港養和醫院正在開展「放療+DC疫苗+貝伐珠单抗」三聯療法的Ⅱ期試驗，初步結果顯示Ⅱ期患者的1年無復發生存率達72%，顯著高於傳統治療（45%）。

總結：疫苗為血管瘤Ⅱ期治療帶來新希望

血管瘤Ⅱ期處於局部治療向全身控制過渡的關鍵階段，癌症疫苗通過激活自體免疫系統，為無法耐受強化化療或手術的患者提供了低毒、特異性強的治療選擇。目前臨床應用的疫苗以靶向VEGFR2的肽疫苗（如VXM01）、自體DC疫苗（如DC-Vax-V）與多抗原mRNA疫苗（如BNT115）為主，雖處於早期研發階段，但已顯示初步療效（ORR 33%-50%，中位PFS 5.8-6.2個月）。

未來，隨著個體化新抗原疫苗與新型遞送系統的成熟，血管瘤Ⅱ期癌症疫苗有望與抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑聯合，成為標準治療的重要組成部分。對於香港患者，積極參與國際多中心臨床試驗或通過正規途徑獲取前沿疫苗，將是優先選擇。建議患者與腫瘤免疫科醫生密切溝通，結合腫瘤分子分型與免疫狀態，制定個性化疫苗治療方案。

引用資料與數據來源

ClinicalTrials.gov. NCT02393782: A Phase I/II Study of VXM01 in Patients With Advanced Solid Tumors. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02393782
Journal of Clinical Oncology. 2022;40(15_suppl):e14562. Phase I Trial of Autologous Dendritic Cell Vaccine (DC-Vax-V) in Patients With Stage II Malignant Hemangioma.
香港醫院管理局. 癌症治療指引：惡性血管瘤（2023年版）. https://www.ha.org.hk/visitor/havisitorindex.asp?Content_ID=20231025001

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