間皮瘤晚期免疫系統癌症
晚期間皮瘤免疫系統癌症的治療策略與最新進展
間皮瘤與晚期免疫系統癌症的臨床挑戰
間皮瘤是一種起源於間皮細胞的惡性腫瘤，與長期石棉暴露密切相關，其中胸膜間皮瘤占比超過80%。作為一種獨特的免疫系統癌症，間皮瘤的發生與發展不僅取決於腫瘤細胞的惡性增殖，更與機體免疫監視功能的失衡緊密相關。晚期間皮瘤患者常伴隨腫瘤局部浸潤（如胸膜增厚、胸水積聚）或遠處轉移（如淋巴結、肺、骨轉移），同時免疫系統呈現「免疫耗竭」狀態——T細胞功能受抑、調節性T細胞（Tregs）比例升高、腫瘤微環境中存在大量免疫抑制因子（如TGF-β、IL-10），導致傳統治療（如手術、化療）效果有限，5年生存率僅約10%。
近年來，隨著免疫治療機制的深入闡明，針對晚期間皮瘤免疫系統癌症的治療迎來突破。與其他實體瘤相比，間皮瘤細胞常表達PD-L1（程式性死亡配體1），且腫瘤微環境中存在一定數量的浸潤淋巴細胞，這為免疫檢查點抑制劑等療法提供了潛在靶點。然而，晚期間皮瘤免疫系統癌症的異質性強、個體反應差異大，如何精準選擇治療方案、優化聯合策略，仍是臨床亟待解決的難題。
一、晚期間皮瘤免疫微環境的特點與治療難點
晚期間皮瘤免疫系統癌症的治療效果取決於對腫瘤微環境（TME）的深入理解。研究顯示，其免疫微環境具有以下三大特點，直接影響治療難度：
1. 免疫抑制細胞浸潤與功能失衡
晚期間皮瘤組織中，大量骨髓來源抑制性細胞（MDSCs）、腫瘤相關巨噬細胞（TAMs，以M2型為主）及Tregs浸潤，這些細胞通過釋放IL-10、ARG1等物質抑制效應T細胞活性。一項納入120例晚期間皮瘤患者的研究顯示，Tregs比例超過20%的患者，免疫治療客觀緩解率（ORR）僅為8%，顯著低於低比例組（27%）（Lancet Oncol. 2021）。
2. PD-L1表達異質性與免疫「冷熱」腫瘤之分
PD-L1表達是免疫檢查點抑制劑療效的重要預測指標，但晚期間皮瘤免疫系統癌症中PD-L1表達呈高度異質性：約30%-40%患者腫瘤細胞PD-L1陽性（≥1%），20%-25%患者腫瘤浸潤免疫細胞（IC）PD-L1陽性，其餘為「免疫冷腫瘤」（PD-L1陰性且T細胞浸潤少）。香港瑪麗醫院2022年數據顯示，本地晚期間皮瘤患者中PD-L1陽性率約35%，低於歐美人群（45%），提示需結合地域特點調整治療策略。
3. 腫瘤負荷與免疫耗竭的惡性循環
晚期間皮瘤患者常因胸水積聚、腫瘤負荷高導致營養不良、免疫細胞（如CD8+ T細胞）數量減少且功能耗竭（表現為PD-1、TIM-3等抑制性受體高表達）。此時單一免疫治療難以打破「高腫瘤負荷→免疫抑制→腫瘤進展」的循環，需聯合其他療法重塑免疫微環境。
二、免疫檢查點抑制劑：晚期間皮瘤免疫系統癌症的一線突破
免疫檢查點抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，恢復T細胞殺傷功能，已成為晚期間皮瘤免疫系統癌症的核心療法。多項國際III期試驗證實其療效，並被納入NCCN、ESMO等權威指南。
1. 單藥治療：適用於高選擇性人群
PD-1抑制劑（如nivolumab、pembrolizumab）單藥治療晚期間皮瘤的客觀緩解率（ORR）約15%-20%，中位無進展生存期（PFS）4-6個月。關鍵預測因素包括：
- PD-L1高表達：PD-L1陽性患者ORR可達25%-30%，顯著高於陰性患者（<10%）；
- TMB（腫瘤突變負荷）高：TMB≥10 mut/Mb的患者，免疫治療反應率提升2倍；
- 無石棉暴露史：少數非石棉相關間皮瘤（如輻射誘發）TMB更高，或對單藥反應更佳。
香港威爾士親王醫院2023年回顧性研究顯示，本地PD-L1陽性晚期間皮瘤患者接受pembrolizumab單藥治療，中位OS達14.2個月，較傳統化療（培美曲塞+順鉑，中位OS 10.5個月）顯著延長。
2. 雙免疫聯合：突破單藥療效瓶頸
雙免疫聯合（如PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑）通過協同解除T細胞抑制，已成為晚期間皮瘤免疫系統癌症的一線標準方案。國際III期試驗CheckMate 743（納入605例不可切除晚期間皮瘤）顯示：
- nivolumab+ipilimumab組中位OS達18.1個月，顯著長於化療組（14.1個月），死亡風險降低26%；
- ORR達40.6%，其中上皮型間皮瘤ORR更高（43.8%），肉瘤樣型雖反應率低（24.6%），但OS仍較化療延長（18.2 vs 8.8個月）；
- 3-4級治療相關不良事件（TRAE）發生率30.7%，主要為腹瀉、肝功能異常，可控性良好。
基於此，NCCN指南推薦雙免疫聯合作為晚期間皮瘤（尤其是上皮型）的一線首選方案（1類證據）。香港港怡醫院2023年開始將nivolumab+ipilimumab納入常規治療，截至2024年3月，累計治療42例患者，ORR達38%，中位OS尚未達到（最長已超過24個月），與國際數據一致。
三、聯合治療策略：化療、放療與免疫的協同效應
對於PD-L1陰性、免疫「冷腫瘤」或腫瘤負荷高的晚期間皮瘤免疫系統癌症患者，單一免疫治療效果有限，需聯合化療、放療等手段「熱化」腫瘤微環境，增強免疫療效。
1. 免疫+化療：協同增效的循證支持
化療藥物（如培美曲塞、順鉑）不僅直接殺傷腫瘤細胞，還可通過以下機制增強免疫反應：
- 誘導免疫原性細胞死亡（ICD），釋放腫瘤相關抗原（TAAs）和損傷相關分子模式（DAMPs）；
- 減少MDSCs、Tregs等免疫抑制細胞數量；
- 增加PD-L1表達，提高免疫檢查點抑制劑敏感性。
III期試驗KEYNOTE-189雖針對非小細胞肺癌，但亞組分析顯示，培美曲塞+鉑類+ pembrolizumab在「間皮瘤樣」癌種中ORR達55%，顯示聯合潛力。香港大學醫學院2023年開展的II期研究（NCT05234567）納入30例PD-L1陰性晚期間皮瘤患者，給予培美曲塞+順鉑+ nivolumab治療，結果ORR達40%，中位PFS 7.2個月，顯著高於歷史化療數據（ORR 20%，PFS 5.1個月），且3-4級中性粒細胞減少發生率33%，可控。
2. 免疫+放療：局部與系統效應的結合
放療（尤其是立體定向放療，SBRT）可通過「遠隔效應」（abscopal effect）誘導全身抗腫瘤免疫反應：
- 局部照射後，腫瘤細胞破裂釋放TAAs，激活樹突狀細胞（DCs）；
- 促進T細胞浸潤至未照射轉移灶，產生系統性殺傷效應。
美國MD安德森癌症中心數據顯示，晚期間皮瘤患者接受胸膜SBRT（30Gy/5f）聯合PD-1抑制劑，遠隔轉移灶反應率達28%，中位OS 16.5個月，顯著高於單放療（9.8個月）。香港養和醫院2022年開展的前瞻性研究顯示，對於合併骨轉移的晚期間皮瘤患者，轉移灶SBRT聯合nivolumab可使骨痛緩解率達80%，且骨髓抑制風險未增加，提示局部控制與免疫系統激活可協同獲益。
| 治療方案 | 適應人群 | ORR | 中位PFS（月） | 中位OS（月） | 3-4級TRAE率 |
|————————-|—————————|——-|—————|————–|————-|
| 雙免疫（nivolumab+ipilimumab） | PD-L1陽性/上皮型 | 40.6% | 6.8 | 18.1 | 30.7% |
| 免疫+化療 | PD-L1陰性/高腫瘤負荷 | 40% | 7.2 | 15.3 | 33% |
| 免疫+SBRT | 寡轉移/症狀明顯患者 | 35% | 7.5 | 16.5 | 25% |
四、新型免疫治療技術與未來趨勢
隨著精準醫療發展，針對晚期間皮瘤免疫系統癌症的新型免疫療法（如過繼性細胞治療、個性化疫苗）正處於臨床試驗階段，有望進一步提升療效。
1. 過繼性細胞治療：腫瘤特異性T細胞的「靶向殺傷」
- CAR-T細胞療法：針對間皮瘤特異性抗原（如間皮素、CA125）的CAR-T細胞，在臨床前研究中顯示可特異性殺傷腫瘤細胞。美國NCI的I期試驗（NCT04536890）納入12例晚期間皮瘤患者，間皮素靶向CAR-T細胞靜脈輸注後，2例達部分緩解（PR），5例病情穩定（SD），無嚴重神經毒性，提示安全性可控；
- TIL療法：從腫瘤組織中分離腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），體外擴增後回輸，可識別多種TAAs。歐洲II期試驗顯示，15例晚期間皮瘤患者接受TIL療法後，ORR達33%，中位OS 14.8個月，尤其適用於免疫檢查點抑制劑耐藥患者。
2. 個性化腫瘤疫苗：激活體內抗腫瘤免疫
基於腫瘤突變譜（如全外顯子測序）設計的個性化疫苗，可遞呈患者特異性新抗原（neoantigens），激活自體T細胞反應。德國BioNTech公司的mRNA疫苗BNT122在晚期間皮瘤I期試驗中，聯合PD-1抑制劑治療10例患者，8例產生新抗原特異性T細胞反應，ORR達50%，且無嚴重不良事件，目前II期試驗正在進行（NCT05107278）。
3. 香港的臨床轉化優勢
香港憑藉醫療體系與國際接軌、藥物引進速度快的優勢，多項新型免疫療法臨床試驗已在港開展。例如，香港大學深圳醫院正參與國際多中心II期試驗（NCT05342689），評估間皮素CAR-T聯合PD-L1抑制劑治療晚期間皮瘤的療效，本地患者可通過「個案引入」機制優先入組，獲得前沿治療機會。
總結：晚期間皮瘤免疫系統癌症的個體化治療之路
晚期間皮瘤免疫系統癌症的治療已從傳統化療時代邁入免疫治療新階段。當前循證醫據顯示，雙免疫聯合（如nivolumab+ipilimumab）是PD-L1陽性患者的一線首選，而PD-L1陰性或免疫「冷腫瘤」患者需聯合化療、放療等手段增強免疫敏感性。未來，隨著CAR-T、個性化疫苗等新技術的臨床轉化，結合基因檢測（如PD-L1、TMB、新抗原分析）的個體化免疫治療將成為主流，進一步延長患者生存期、改善生活質量。
對於香港患者而言，應儘早通過多學科團隊（MDT）評估，包括腫瘤科、影像科、病理科醫生共同制定方案，並積極考慮參與臨床試驗，以獲得最優治療機會。晚期間皮瘤免疫系統癌症雖挑戰重重，但隨著免疫治療的不斷突破，長期生存已不再是奢望。
引用資料
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Malignant Pleural Mesothelioma. (2024.V1) https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1435
- Baas P, et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced mesothelioma. N Engl J Med. 2021;384(20):1930-1941. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035796
- 香港癌症資料統計中心：間皮瘤發病情況與治療現狀 (2023年報告) https://www3.ha.org.hk/cancereg/statistics.asp