理解癌症起源：從分子機制到預防策略
理解癌症起源：從分子機制到預防策略
本文僅供科普參考，不構成醫療建議。如有健康疑慮，請諮詢註冊醫生。
什麼是癌症起源
癌症起源是指癌症如何從正常細胞發展成惡性腫瘤的過程。這是一個複雜的多階段過程，涉及細胞在分子、細胞和組織層面上的多種變化[^1]。理解癌症起源對於開發有效的預防策略、早期檢測方法和治療手段至關重要。
在基本層面上，癌症起源可以理解為細胞生長和分裂控制的失敗。正常細胞遵循嚴格的生長、分裂和死亡規律，而癌細胞則逃避了這些控制機制，導致不受控制的增殖和生存[^2]。這種失控的細胞生長最終形成腫瘤，並可能侵襲周圍組織或轉移到身體其他部位。
從歷史角度看，人類對癌症起源的理解已經從古代的體液理論發展到現代的分子生物學認識。古希臘醫生希波克拉底（Hippocrates）認為癌症是由黑膽汁過多引起的，而今天我們知道癌症是由基因突變和其他分子變化驅動的疾病[^3]。
現代科學研究表明，癌症起源涉及多種因素的相互作用，包括遺傳易感性、環境暴露、生活方式選擇和隨機突變[^4]。這些因素可以導致關鍵基因的改變，如原癌基因和腫瘤抑制基因，從而啟動癌變過程。
值得注意的是，癌症不是單一疾病，而是由多種不同類型的疾病組成，每種類型都有其特定的起源機制和風險因素[^5]。例如，肺癌主要由吸煙和環境致癌物引起，而某些白血病則與特定的染色體易位密切相關。
近年來，隨著科學技術的進步，我們對癌症起源的理解已經深入到分子水平。高通量測序技術、生物信息學和先進的成像技術使研究人員能夠識別驅動癌症發展的特定基因變化，並了解這些變化如何影響細胞行為[^6]。
總體而言，癌症起源是一個多因素、多階段的過程，涉及遺傳、環境和生活方式因素的複雜相互作用。理解這一過程不僅有助於我們開發更有效的治療方法，還為預防策略提供了科學基礎。
癌症的歷史發現與研究進展
人類對癌症的認識和研究有着悠久的歷史，從古代的初步觀察到現代分子生物學的深入探索，這一進程反映了科學技術的發展和人類對疾病本質理解的深化[^7]。
古代對癌症的認識
最早的癌症記載可以追溯到古埃及時期（約公元前1600年）。在埃德溫·史密斯紙草文獻中，描述了乳腺腫瘤的病例，並註明”沒有治療方法”[^8]。古希臘醫生希波克拉底（約公元前460-370年）首次使用”carcinos”和”carcinoma”（希臘語中意為”螃蟹”）來描述腫瘤，可能因為腫瘤的擴散模式像螃蟹的爪子[^9]。希波克拉底認為癌症是由體液失衡，特別是黑膽汁過多引起的。
古羅馬醫生塞爾蘇斯（Celsus，約公元前25年-公元50年）翻譯了希臘的癌症文獻，將其引入拉丁醫學，並首次描述了腫瘤的臨床特徵，包括腫塊、疼痛和潰瘍[^10]。另一位古羅馬醫生蓋倫（Galen，約公元130-200年）進一步發展了體液理論，認為癌症是系統性疾病，由黑膽汁的炎症引起，這一理論在西方醫學中主導了超過1300年[^11]。
文藝復興至18世紀的進展
文藝復興時期，隨著解剖學的發展，醫生開始更詳細地研究癌症。義大利醫生安東尼奧·貝尼維尼（Antonio Benivieni，1443-1502）進行了最早的癌症屍檢，並詳細記錄了癌症的病理特徵[^12]。
18世紀，英國外科醫生珀西瓦爾·波特（Percivall Pott，1714-1788）首次將環境暴露與癌症聯繫起來。他觀察到煙囪清潔工陰囊癌的發病率極高，並將其歸因於煤煙的長期暴露，這是職業性癌症的首次記錄[^13]。這一發現為後來的化學致癌物研究奠定了基礎。
19世紀的科學突破
19世紀見證了病理學和顯微鏡技術的重大發展，極大地推動了對癌症起源的理解。德國病理學家魯道夫·菲爾紹（Rudolf Virchow，1821-1902）提出著名的”細胞來自細胞”理論，認為癌症是由異常細胞的無限制增殖引起的[^14]。菲爾紹的工作奠定了現代癌症病理學的基礎，他還首次描述了白血病（白血病的名稱即源自他描述的”白色血液”）。
同一時期，法國醫生皮埃爾·布羅卡（Pierre Broca，1824-1880）研究了乳腺癌的家族聚集現象，首次提出癌症可能有遺傳傾向[^15]。蘇格蘭外科醫生喬治·比斯（George Beatson，1848-1933）發現切除卵巢可以使某些晚期乳腺癌縮小，這是內分泌治療癌症的首次記錄，也是激素與癌症關係的早期證據[^16]。
20世紀初的重大發現
20世紀初，幾項關鍵發現徹底改變了我們對癌症起源的理解。1911年，美國病理學家佩頓·勞斯（Peyton Rous，1879-1970）發現雞肉瘤是由病毒（後來被命名為勞斯肉瘤病毒）引起的，這是首次證明病毒可以導致癌症[^17]。勞斯因這一發現於1966年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
1915年，日本科學家山極勝三郎和市川厚一通過反復在兔子耳朵上塗抹煤焦油，成功誘發了皮膚癌，首次實驗證明了化學致癌物的存在[^18]。這一發現為化學致癌研究奠定了基礎。
1926年，丹麥科學家約翰尼斯·菲比格（Johannes Fibiger，1867-1928）因發現寄生蟲可以誘發大鼠胃癌而獲得諾貝爾獎，儘管後來證明他的結論有誤，但他的工作啟發了對環境因素與癌症關係的研究[^19]。
分子生物學革命
20世紀中葉，DNA結構的發現和分子生物學的誕生標誌著癌症研究進入了新時代。1944年，奧斯瓦爾德·埃弗里（Oswald Avery）、科林·麥克勞德（Colin MacLeod）和麥克林·麥卡蒂（Maclyn McCarty）證明DNA是遺傳物質，為理解基因突變在癌症中的作用奠定了基礎[^20]。
1953年，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）發現了DNA雙螺旋結構，這一突破性發現為理解基因如何攜帶和傳遞遺傳信息提供了基礎[^21]。
1960年代，彼得·諾維爾（Peter Nowell）和大衛·亨格福德（David Hungerford）在慢性粒細胞白血病患者中發現了著名的”費城染色體”，這是首次發現與特定癌症相關的染色體異常[^22]。這一發現為後來的癌基因和腫瘤抑制基因研究奠定了基礎。
癌基因和腫瘤抑制基因的發現
1970年代，兩個關鍵發現徹底改變了我們對癌症起源的理解。首先，哈羅德·瓦爾穆斯（Harold Varmus）和邁克爾·畢曉普（J. Michael Bishop）發現正常細胞中含有與病毒癌基因相似的基因，這些基因被稱為”原癌基因”（proto-oncogenes）[^23]。當這些基因發生突變或被異常激活時，可以導致癌症發展。瓦爾穆斯和畢曉普因這一發現於1989年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。
其次，研究人員開始識別和克隆腫瘤抑制基因，如RB基因（視網膜母細胞瘤基因）和p53基因。這些基因在正常情況下可以抑制細胞生長或促進細胞凋亡，當它們發生突變而失去功能時，細胞可能無限制地增殖[^24]。p53基因被證明是多種癌症中最常見突變的基因之一，被稱為”基因組的守護者”。
多階段致癌理論的發展
基於這些發現，科學家提出了多階段致癌理論，認為癌症發展是一個多步驟過程，涉及多種基因突變的累積[^25]。這一理論解釋了為什麼癌症風險隨年齡增長而增加，以及為什麼某些環境暴露需要長時間才能導致癌症。
1980年代，布魯斯·艾姆斯（Bruce Ames）等人提出，致癌物通常通過引起DNA損傷而導致癌症，這一發現將化學致癌、基因突變和癌症發展聯繫起來[^26]。
基因組學時代的來臨
1990年代，人類基因組計劃的啟動標誌著癌症研究進入了基因組學時代。2003年，人類基因組序列的完成為研究癌症的遺傳基礎提供了前所未有的資源[^27]。
2006年，癌症基因圖譜計劃（The Cancer Genome Atlas，TCGA）啟動，旨在通過高通量測序技術系統性地識別各種癌症類型中的基因變化[^28]。這一計劃已經產生了大量數據，揭示了癌症的遺傳異質性和複雜性。
精準醫療和免疫療法的興起
21世紀初，隨著對癌症分子機制的深入理解，精準醫療和免疫療法成為癌症治療的新前沿。精準醫療旨在根據患者腫瘤的特定分子特徵來個性化治療方案[^29]。
2010年代，免疫檢查點抑制劑（如PD-1和CTLA-4抑制劑）的發展標誌著癌症免疫療法的重大突破。這些藥物通過釋放免疫系統對腫瘤的抑制來激活抗腫瘤免疫反應，在某些晚期癌症患者中取得了顯著效果[^30]。
當前研究前沿
當前，癌症研究的前沿領域包括單細胞測序、液體活檢、腫瘤微環境研究、癌症代謝重編程、表觀遺傳學調控以及人工智能在癌症診斷和治療中的應用[^31]。
單細胞測序技術使研究人員能夠分析腫瘤內的細胞異質性，識別稀有細胞亞群（如癌症幹細胞），並追踪腫瘤進化過程[^32]。液體活檢技術通過檢測血液中的循環腫瘤DNA（ctDNA）或循環腫瘤細胞（CTCs），提供了一種無創監測腫瘤動態的方法[^33]。
腫瘤微環境研究揭示了腫瘤細胞與周圍免疫細胞、基質細胞、血管和細胞外基質之間的複雜相互作用，為開發新的治療策略提供了靶點[^34]。癌症代謝重編程研究發現，癌細胞會改變其代謝方式以支持快速增殖，這一發現為開發代謝抑制劑提供了基礎[^35]。
表觀遺傳學研究表明，除DNA序列變化外，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調控）在癌症起源和進展中也發揮重要作用[^36]。人工智能和機器學習技術正在被用於分析大規模癌症數據，識別新的生物標誌物，並預測治療反應[^37]。
總體而言，從古代的體液理論到現代的分子生物學，人類對癌症起源的理解已經取得了巨大進步。這一進程不僅反映了科學技術的發展，也體現了跨學科合作的重要性。隨著新技術的不斷出現和對癌症生物學的深入理解，我們有望在未來幾十年內進一步揭示癌症起源的奧秘，並開發出更有效的預防和治療策略。
癌症的分子和細胞機制
癌症起源的分子和細胞機制是現代癌症研究的核心領域，涉及基因突變、信號通路失調、細胞週期失控、凋亡逃避等多個方面[^38]。深入理解這些機制不僅有助於揭示癌症發生的本質，也為開發靶向治療策略提供了基礎。本節將詳細探討癌症發展的關鍵分子和細胞機制。
基因突變與癌症
基因突變是癌症起源的基礎，可分為生殖細胞突變和體細胞突變兩類。生殖細胞突變發生在精子或卵子中，可遺傳給後代，增加患癌風險；而體細胞突變發生在個體的生命過程中，不會遺傳給後代[^39]。
原癌基因與癌基因
原癌基因是正常細胞中調控細胞生長、分裂和存活的基因，當這些基因發生突變或過度表達時，會轉化為癌基因，促進細胞惡性轉化[^40]。常見的原癌基因包括RAS家族、MYC家族、HER2/neu（ERBB2）和SRC家族等。
RAS基因家族（包括HRAS、KRAS和NRAS）編碼參與細胞信號傳導的GTP酶，約30%的人類癌症中存在RAS基因突變，尤其是胰腺癌（90%）、結腸癌（45%）和肺癌（30%）[^41]。突變的RAS蛋白持續處於激活狀態，不斷傳遞促進細胞增殖的信號。
MYC基因編碼一種轉錄因子，調控多個參與細胞週期進展、代謝和凋亡的基因。MYC基因的擴增或過度表達與多種癌症相關，包括伯基特淋巴瘤、神經母細胞瘤和乳腺癌等[^42]。
HER2/neu（ERBB2）基因編碼表皮生長因子受體家族的一個成員，約20-30%的乳腺癌患者存在HER2基因擴增，這與預後不良相關[^43]。針對HER2的靶向治療（如曲妥珠單抗）已顯著改善了HER2陽性乳腺癌患者的預後。
腫瘤抑制基因
腫瘤抑制基因在正常情況下通過抑制細胞增殖、促進DNA修復或誘導凋亡來維持基因組穩定性和細胞穩態。當這些基因發生突變或功能喪失時，細胞可能失去對增長控制的關鍵制約，從而促進癌症發展[^44]。
p53基因是最重要的腫瘤抑制基因之一，被稱為”基因組的守護者”。在應對DNA損傷、缺氧和癌基因激活等壓力時，p53蛋白被激活，可以誘導細胞週期停滯、DNA修復或凋亡[^45]。超過50%的人類癌症中存在p53基因突變，使其成為最常見突變的基因之一。
RB基因（視網膜母細胞瘤基因）是另一個重要的腫瘤抑制基因，編碼參與細胞週期調控的pRB蛋白。pRB通過結合並抑制E2F轉錄因子家族來阻止細胞從G1期進入S期[^46]。RB基因的功能喪失與視網膜母細胞瘤、骨肉瘤、肺癌和乳腺癌等多種癌症相關。
PTEN基因編碼一種脂質磷酸酶，可以拮抗PI3K/AKT/mTOR信號通路，調控細胞存活、增殖和代謝。PTEN基因的突變或缺失與多種癌症相關，包括前列腺癌、子宮內膜癌、膠質母細胞瘤和黑色素瘤等[^47]。
DNA修復基因
DNA修復基因維持基因組的完整性，當這些基因發生突變時，細胞修復DNA損傷的能力下降，導致基因突變積累和基因組不穩定，從而增加癌症風險[^48]。
BRCA1和BRCA2基因參與同源重組DNA修復，是遺傳性乳腺癌和卵巢癌的重要易感基因。攜帶BRCA1或BRCA2突變的個體終生患乳腺癌風險高達60-80%，患卵巢癌風險為15-40%[^49]。針對BRCA突變的PARP抑制劑已成為治療BRCA相關癌症的有效策略。
錯配修復（MMR）基因（如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）負責修復DNA複製過程中的錯誤。這些基因的突變導致微衛星不穩定性（MSI），與林奇綜合征（遺傳性非息肉病性結直腸癌）相關[^50]。MSI-H（高微衛星不穩定性）腫瘤對免疫檢查點抑制劑治療反應良好。
表觀遺傳學在癌症中的作用
表觀遺傳學研究不涉及DNA序列改變的基因表達調控機制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重構和非編碼RNA調控等[^51]。表觀遺傳異常在癌症起源中發揮重要作用，且與基因突變相互影響。
DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（DNMT）催化下，甲基基團添加到胞嘧啶的5’碳原子上，主要發生在CpG二核苷酸位點[^52]。在正常細胞中，啟動子區域的CpG島通常處於非甲基化狀態，允許基因表達；而癌症細胞常表現出全基因組低甲基化和特定啟動子區域高甲基化的特徵。
全基因組低甲基化可導致染色質不穩定、轉座子激活和原癌基因激活，促進癌症發展[^53]。相反，腫瘤抑制基因啟動子區域的高甲基化可導致這些基因沉默，如p16INK4a、BRCA1、MLH1和RASSF1A等基因在多種癌症中常因啟動子高甲基化而沉默[^54]。
DNA甲基化的可逆性使其成為有吸引力的治療靶點。DNA甲基轉移酶抑制劑（如5-氮雜胞苷和地西他濱）已被批准用於治療骨髓增生異常綜合征和某些白血病[^55]。
組蛋白修飾
組蛋白修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和ADP核糖基化等多種類型，這些修飾影響染色質結構和基因表達[^56]。在癌症中，組蛋白修飾酶（如組蛋白乙酰轉移酶、組蛋白去乙酰化酶、組蛋白甲基轉移酶和組蛋白去甲基化酶）常發生突變或表達異常。
組蛋白去乙酰化酶（HDAC）在多種癌症中過表達，導致染色質緊縮和腫瘤抑制基因沉默。HDAC抑制劑（如伏立諾他、羅米地辛）已被批准用於治療某些淋巴瘤[^57]。
組蛋白甲基轉移酶EZH2（PRC2複合體的催化亞基）在多種癌症中過表達或功能獲得性突變，導致H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）水平升高，沉默腫瘤抑制基因[^58]。EZH2抑制劑目前正處於臨床試驗階段，顯示出良好的抗腫瘤活性。
非編碼RNA調控
非編碼RNA（ncRNA）是不編碼蛋白質的RNA分子，包括微RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）和環狀RNA（circRNA）等，它們在基因表達調控中發揮重要作用[^59]。
miRNA是長度約為21-23個核苷酸的小RNA分子，通過與靶mRNA的3’非翻譯區（3’UTR）結合，導致mRNA降解或翻譯抑制。在癌症中，某些miRNA（如miR-21、miR-155和miR-17-92簇）常過表達，作為致癌miRNA（oncomiR）促進腫瘤發展；而另一些miRNA（如let-7家族、miR-34和miR-15/16簇）常低表達，作為腫瘤抑制miRNA抑制腫瘤發展[^60]。
lncRNA是長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，通過多種機制調控基因表達，如染色質重構、轉錄調控、轉錄後調控和蛋白質功能調節等[^61]。某些lncRNA（如HOTAIR、MALAT1和XIST）在癌症中異常表達，促進腫瘤發展、轉移和藥物耐藥。
circRNA是一類新發現的共僉閉合環狀RNA分子，通過作為miRNA海綿（sponge）、與RNA結合蛋白互作或直接翻譯成蛋白質等方式參與癌症發展[^62]。例如，circHIPK3通過吸附多個miRNA（如miR-124）促進多種癌症的增殖和轉移。
癌症幹細胞理論
癌症幹細胞（Cancer Stem Cells，CSCs）理論認為，腫瘤中存在一小群具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞，這些細胞是腫瘤發生、發展、轉移和復發的根源[^63]。癌症幹細胞最早在急性髓系白血病中被識別，後來在多種實體瘤（如乳腺癌、腦腫瘤、結腸癌和胰腺癌等）中也得到了證實。
癌症幹細胞的特性
癌症幹細胞具有以下關鍵特性： 1. 自我更新能力：可以通過不對稱分裂產生一個相同的幹細胞和一個分化細胞，維持幹細胞池的穩定[^64]。 2. 多向分化潛能：可以分化為腫瘤中的各種細胞類型，構成腫瘤的異質性[^65]。 3. 增殖潛力低：相對於大多數腫瘤細胞，癌症幹細胞通常處於靜止狀態，增殖較慢[^66]。 4. 高致瘤性：在異種移植模型中，少量癌症幹細胞即可形成腫瘤，而大量非幹細胞腫瘤細胞則不能[^67]。 5. 抗藥性和放療抵抗：癌症幹細胞通常高表達藥物外排泵（如ABC轉運蛋白）、DNA修復蛋白和抗凋亡蛋白，使其對傳統化療和放療具有抵抗性[^68]。
癌症幹細胞的標誌物
不同類型的癌症幹細胞表達特定的表面標誌物，這些標誌物可用於識別和分離癌症幹細胞[^69]：
- 乳腺癌：CD44+/CD24-/low、ALDH1+
- 腦腫瘤：CD133+、CD15+
- 結腸癌：CD133+、CD44+、EpCAM+、LGR5+
- 胰腺癌：CD44+、CD24+、ESA+
- 前列腺癌：CD44+/α2β1hi/CD133+
- 肺癌：CD133+、ALDH1+
- 卵巢癌：CD44+/CD117+
- 黑色素瘤：CD20+
值得注意的是，這些標誌物並非絕對特異，且不同研究團隊報告的標誌物可能存在差異。此外，癌症幹細胞的標誌物可能會隨著腫瘤進展和治療而發生變化[^70]。
癌症幹細胞的來源
癌症幹細胞的來源尚不完全清楚，主要存在以下幾種假說[^71]：
正常組織幹細胞突變：正常組織幹細胞獲得致癌突變後轉化為癌症幹細胞。由於正常幹細胞已具備自我更新和長期生存能力，只需少量突變即可獲得惡性表型。
體細胞去分化：已分化的體細胞通過獲得特定突變和表觀遺傳改變，重新獲得自我更新能力，轉化為癌症幹細胞。這一過程可能涉及上皮-間質轉化（EMT）等細胞重編程機制。
細胞融合：腫瘤細胞與正常幹細胞融合，產生具有雙重特性的雜交細胞，既具有腫瘤細胞的增殖能力，又具有幹細胞的自我更新能力。
微環境誘導：腫瘤微環境中的信號（如炎症因子、缺氧等）可以誘導非幹細胞腫瘤細胞獲得幹細胞特性。
癌症幹細胞與腫瘤微環境
腫瘤微環境（Tumor Microenvironment，TME）是指腫瘤周圍的細胞和非細胞成分，包括成纖維細胞、免疫細胞、內皮細胞、細胞外基質、信號分子和血管等[^72]。腫瘤微環境與癌症幹細胞之間存在密切的相互作用，形成支持癌症幹細胞維持和功能的”幹細胞壁龕”（stem cell niche）[^73]。
腫瘤相關成纖維細胞（Cancer-Associated Fibroblasts，CAFs）是腫瘤微環境中最豐富的基質細胞，通過分泌多種細胞因子（如HGF、EGF、FGF和Wnt等）和細胞外基質成分，促進癌症幹細胞的自我更新和存活[^74]。
腫瘤相關巨噬細胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）通常表現為M2型極化，通過分泌IL-6、IL-10、TGF-β等細胞因子，創造免疫抑制微環境，促進癌症幹細胞的維持和轉移[^75]。
腫瘤微環境中的缺氧條件通過激活HIF（缺氧誘導因子）信號通路，促進癌症幹細胞的維持和轉移能力[^76]。此外，缺氧還可以誘導EMT，促進非幹細胞腫瘤細胞獲得幹細胞特性。
靶向癌症幹細胞的治療策略
由於癌症幹細胞在腫瘤發展、轉移和復發中的關鍵作用，以及其對傳統治療的抵抗性，靶向癌症幹細胞成為癌症治療的新策略[^77]：
靶向癌症幹細胞表面標誌物：開發針對癌症幹細胞特異性表面標誌物的單克隆抗體或抗體-藥物偶聯物（ADC），如抗CD133、抗CD44和抗EpCAM抗體等[^78]。
靶向癌症幹細胞信號通路：抑制維持癌症幹細胞特性的關鍵信號通路，如Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog（Hh）、STAT3和NF-κB等[^79]。例如，Wnt抑制劑PRI-724和Notch抑制劑RO4929097目前正處於臨床試驗階段。
靶向癌症幹細胞代謝：針對癌症幹細胞的獨特代謝特徵開發抑制劑，如抑制氧化磷酸化、脂肪酸氧化或谷氨酰胺代謝的藥物[^80]。
誘導癌症幹細胞分化：使用分化誘導劑（如全反式維甲酸、BMP等）促使癌症幹細胞分化，喪失自我更新能力和致瘤性[^81]。這一策略在急性早幼粒細胞白血病治療中已取得成功。
靶向腫瘤微環境：通過調節腫瘤微環境來破壞支持癌症幹細胞的”幹細胞壁龕”，如靶向CAFs、TAMs或血管生成等[^82]。
免疫治療：開發針對癌症幹細胞相關抗原的免疫治療策略，如癌症疫苗、CAR-T細胞治療和免疫檢查點抑制劑等[^83]。例如，靶向CD133的CAR-T細胞在臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤效果。
腫瘤微環境
腫瘤微環境（Tumor Microenvironment，TME）是指腫瘤周圍的複雜生態系統，包括多種細胞類型、細胞外基質、信號分子和血管等[^84]。腫瘤微環境不僅是被動支持腫瘤生長的”支架”，還是積極參與腫瘤發生、發展、轉移和治療抵抗的關鍵因素[^85]。
腫瘤微環境的組成
腫瘤微環境由多種細胞和非細胞成分組成，這些成分之間存在複雜的相互作用[^86]：
腫瘤細胞：包括具有不同分子特徵和功能的異質性腫瘤細胞亞群，如癌症幹細胞、增殖細胞、侵襲性細胞和藥物耐藥細胞等。
基質細胞：
- 腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）：腫瘤微環境中最豐富的基質細胞，來源於局部組織中的成纖維細胞、間充質幹細胞或通過EMT轉化的上皮細胞。CAFs分泌多種細胞因子、趨化因子和細胞外基質成分，促進腫瘤生長、血管生成、侵襲轉移和免疫逃逸[^87]。
- 內皮細胞和周細胞：構成腫瘤血管系統，為腫瘤提供氧氣和營養。腫瘤血管通常結構異常、功能紊亂，導致腫瘤微環境中的缺氧和酸中毒[^88]。
- 脂肪細胞：在某些腫瘤（如乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌）的微環境中豐富存在，通過分泌脂肪因子（如瘦素、脂聯素）和外泌體促進腫瘤進展[^89]。
免疫細胞：
- 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）：通常表現為M2型極化，通過分泌IL-10、TGF-β等抗炎細胞因子促進腫瘤進展、血管生成和轉移[^90]。
- 體系細胞（MDSCs）：一類未成熟的髓系細胞，強烈抑制T細胞功能，創造免疫抑制微環境[^91]。
- 調節性T細胞（Tregs）：通過分泌IL-10和TGF-β或直接接觸抑制效應T細胞功能，維持免疫耐受[^92]。
- 腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）：包括CD8+細胞毒性T細胞、CD4+輔助T細胞、自然殺傷（NK）細胞等，具有抗腫瘤潛力，但在腫瘤微環境中通常功能受損[^93]。
細胞外基質（ECM）：由膠原蛋白、彈性蛋白、纖連蛋白、層黏連蛋白等多種蛋白質和蛋白多糖組成的三維網絡結構，不僅提供結構支持，還通過與細胞表面受體（如整合素）相互作用調控細胞行為[^94]。腫瘤微環境中的ECM通常表現為纖維化、硬度和交聯度增加，促進腫瘤細胞侵襲和轉移。
可溶性因子：包括細胞因子（如IL-6、IL-10、TGF-β）、趨化因子（如CXCL12、CCL2、CCL5）、生長因子（如EGF、FGF、VEGF）和代謝產物（如乳酸、腺苷）等，介導細胞間通訊和微環境調控[^95]。
物理化學特性：包括缺氧、酸中毒、間質高壓和氧化應激等，這些特性不僅影響腫瘤細胞行為，還影響藥物遞送和治療效果[^96]。
腫瘤微環境的形成與演化
腫瘤微環境的形成和演化是一個動態過程，涉及多種細胞和分子之間的複雜相互作用[^97]：
腫瘤啟動階段：在腫瘤形成的早期，致癌突變導致上皮細胞異常增殖，釋放促炎信號（如IL-6、TNF-α和前列腺素等），招募免疫細胞到局部微環境[^98]。這些免疫細胞試圖清除異常細胞，但在慢性炎症環境中，可能轉而支持腫瘤發展。
腫瘤促進階段：隨著腫瘤進展，腫瘤細胞通過分泌TGF-β、PDGF等因子激活周圍的成纖維細胞，使其轉化為CAFs[^99]。CAFs進一步分泌多種因子，促進腫瘤細胞增殖、存活和侵襲，並重塑細胞外基質。同時，腫瘤相關炎症持續存在，M2型巨噬細胞和MDSCs等免疫抑制細胞逐漸佔主導地位。
腫瘤進展階段：腫瘤細胞通過EMT獲得間質特性，增強侵襲和轉移能力[^100]。腫瘤微環境中的缺氧和酸中毒誘導血管生成，形成不正常的腫瘤血管系統。免疫抑制微環境進一步加強，抑制抗腫瘤免疫反應。
轉移階段：腫瘤細胞與腫瘤微環境相互作用，獲得侵襲能力，穿過基質進入血液或淋巴系統（內渗）[^101]。在循環系統中，腫瘤細胞可能與血小板和白細胞形成聚集體，保護自身免受免疫攻擊。到達遠端器官後，腫瘤細胞穿出血管（外渗），在新的微環境中定植形成轉移灶。這一過程受到”種子和土壤”假說的調控，即腫瘤細胞（種子）只能在特定的微環境（土壤）中定植生長。
治療抵抗階段：在治療壓力下，腫瘤微環境發生進一步變化，如CAFs分泌存活因子保護腫瘤細胞，免疫抑制微環境增強，腫瘤細胞獲得幹細胞特性等，導致治療抵抗和復發[^102]。
腫瘤微環境與癌症起源
腫瘤微環境不僅影響已經形成的腫瘤，還在癌症起源中發揮重要作用[^103]：
慢性炎症與癌症：慢性炎症是許多癌症的重要危險因素，如幽門螺桿菌感染導致的胃炎與胃癌，肝炎病毒感染導致的慢性肝炎與肝癌，炎性腸病與結腸癌等[^104]。慢性炎症環境中的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）可引起DNA損傷，促進基因突變；炎症細胞釋放的細胞因子（如TNF-α、IL-6）可促進細胞增殖和存活；炎症相關的組織修復過程可能導致纖維化和微環境改變，創造有利於腫瘤發展的條件。
組織纖維化與癌症：組織纖維化是許多慢性疾病（如肝硬變、肺纖維化和胰腺炎）的共同病理特徵，也是相應癌症（如肝癌、肺癌和胰腺癌）的危險因素[^105]。纖維化微環境中的成纖維細胞活化和細胞外基質重構可促進上皮細胞增殖和存活，增加癌變風險。
肥胖與癌症：肥胖是多種癌症（如乳腺癌、結腸癌、子宮內膜癌和肝癌等）的危險因素[^106]。肥胖相關的慢性低度炎症、脂肪因子失衡（如瘦素升高、脂聯素降低）、胰岛素抵抗和高雌激素水平等共同創造有利於腫瘤發生的微環境。
衰老與癌症：隨著年齡增長，組織微環境發生多種變化，如慢性炎症（“炎性衰老”）、免疫監視功能下降、基質硬化和纖維化等，這些變化增加了癌症風險[^107]。此外，衰老細胞積累並分泌多種促炎因子和基質金屬蛋白酶（稱為”衰老相關分泌表型”，SASP），創造促癌微環境。
腫瘤微環境作為治療靶點
由於腫瘤微環境在腫瘤發展和治療抵抗中的關鍵作用，靶向腫瘤微環境成為癌症治療的新策略[^108]：
靶向腫瘤血管生成：抑制VEGF/VEGFR信號通路的藥物（如貝伐珠單抗、索拉非尼、舒尼替尼等）已廣泛用於治療多種實體瘤[^109]。然而，由於腫瘤血管的異質性和適應性抵抗機制，抗血管生成治療的效果通常有限，且可能導致腫瘤更具侵襲性和轉移性。
靶向腫瘤相關成纖維細胞：通過抑制CAFs的活化或功能來破壞腫瘤支持微環境。潛在靶點包括成纖維細胞激活蛋白（FAP）、轉化生長因子-β（TGF-β）、血小板衍生生長因子（PDGF）和肝細胞生長因子（HGF）等[^110]。然而，由於CAFs的異質性和多功能性，靶向CAFs的治療策略面臨挑戰。
靶向腫瘤免疫微環境：
- 免疫檢查點抑制劑：通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫檢查點，恢復T細胞的抗腫瘤功能[^111]。這一策略在多種癌症中取得了顯著效果，部分患者實現長期生存。
- CAR-T細胞治療：通過基因工程改造T細胞，使其表達針對腫瘤相關抗原的嵌合抗原受體（CAR），增強抗腫瘤免疫反應[^112]。CAR-T細胞治療在血液系統惡性腫瘤中取得了突破性進展，但在實體瘤中面臨腫瘤微環境屏障的挑戰。
- 靶向腫瘤相關巨噬細胞：通過抑制巨噬細胞招募（如CCL2/CCR2抑制劑）、促進巨噬細胞M1型極化（如CD40激動劑）或阻斷巨噬細胞的吞噬抑制（如CD47抗體）等策略，重新編程腫瘤相關巨噬細胞[^113]。
靶向細胞外基質：通過抑制基質金屬蛋白酶（MMPs）、透明質酸酶或賴氨酰氧化酶（LOX）等，減少細胞外基質的積累和交聯，改善藥物遞送和減少轉移[^114]。此外，靶向整合素信號通路也是一種潛在策略。
靶向腫瘤代謝微環境：通過調節腫瘤微環境中的代謝特性（如乳酸、腺苷、谷氨酰胺等），改善免疫細胞功能或直接抑制腫瘤細胞生長[^115]。例如，抑制乳酸轉運單體（MCTs）或腺苷受體的藥物目前正處於臨床試驗階段。
聯合治療策略：由於腫瘤微環境的複雜性和適應性，單一靶向策略往往效果有限。聯合靶向腫瘤細胞和腫瘤微環境的多種成分，如免疫檢查點抑制劑聯合抗血管生成藥物、靶向治療聯合免疫治療等，可能取得更好的治療效果[^116]。
總體而言，腫瘤微環境是癌症起源和進展的關鍵因素，也是治療抵抗的重要機制。深入理解腫瘤微環境的複雜性和動態變化，開發針對性的治療策略，將為癌症治療開闢新的途徑。
癌症起源的科學理論和假說
癌症起源的科學理論和假說隨著科學技術的進展而不斷演變，從早期的體液理論到現代的分子生物學模型，反映了人類對癌症本質認識的深化[^117]。本節將探討幾種主要的癌症起源理論和假說，包括體細胞突變理論、幹細胞理論、組織場理論、病毒致癌理論、表觀遺傳理論和系統生物學理論等。
體細胞突變理論
體細胞突變理論（Somatic Mutation Theory，SMT）是當前最廣泛接受的癌症起源理論，認為癌症是由體細胞中關鍵基因（如原癌基因、腫瘤抑制基因和DNA修復基因）的突變累積引起的[^118]。這一理論的核心觀點包括：
突變驅動的惡性轉化：癌症發展是一個多步驟過程，需要多個基因突變的累積。這些突變賦予細胞自主生長、逃避凋亡、無限增殖、血管生成、組織侵襲和轉移等惡性表型[^119]。
克隆擴張與選擇：在腫瘤發展過程中，獲得有利突變的細胞會擴張形成克隆亞群，並在微環境選擇壓力下進一步進化，最終形成具有轉移能力的惡性克隆[^120]。
基因組不穩定性：基因組不穩定性是癌症發展的驅動力，包括染色體不穩定性（CIN）、微衛星不穩定性（MSI）和點突變高頻率等[^121]。基因組不穩定性加速了突變的累積，促進腫瘤進化。
致癌劑作用機制：多種致癌劑（如化學致癌物、輻射和某些病毒）通過引起DNA損傷和基因突變而導致癌症[^122]。例如，紫外線引起皮膚細胞DNA損傷，導致黑色素瘤；煙草中的多環芳烴引起肺細胞基因突變，導致肺癌。
體細胞突變理論得到了大量實驗和臨床數據的支持。例如，在多種癌症中已鑑定出驅動突變（driver mutations），如慢性粒細胞白血病中的BCR-ABL融合基因、結腸癌中的APC、KRAS和TP53突變等[^123]。此外，某些遺傳性癌症綜合征（如李-佛美尼綜合征、遺傳性非息肉病性結直腸癌）是由特定基因（如TP53、DNA錯配修復基因）的生殖細胞突變引起的，這也支持了基因突變在癌症起源中的關鍵作用[^124]。
然而，體細胞突變理論也面臨一些挑戰。例如，某些癌症（如某些白血病和淋巴瘤）的驅動突變很少，卻能發展為惡性腫瘤；某些組織（如肝臟）在正常情況下就存在大量突變細胞，但並不都發展為癌症；一些致癌過程（如致畸劑誘導的腫瘤）可能不依賴於基因突變[^125]。
幹細胞理論
癌症幹細胞理論（Cancer Stem Cell Theory，CSCT）認為，腫瘤中存在一小群具有自我更新能力和多向分化潛能的細胞（癌症幹細胞），這些細胞是腫瘤發生、發展、轉移和復發的根源[^126]。這一理論的主要觀點包括：
幹細胞起源：癌症幹細胞可能來源於正常組織幹細胞的惡性轉化，或已分化細胞的去分化。由於正常幹細胞已具備自我更新和長期生存能力，只需少量突變即可獲得惡性表型[^127]。
層級結構：腫瘤細胞存在層級組織結構，頂層是癌症幹細胞，可以通過不對稱分裂產生一個相同的幹細胞和一個分化細胞，分化細胞則構成腫瘤的大部分[^128]。
治療抵抗：癌症幹細胞通常對傳統化療和放療具有抵抗性，這是腫瘤復發和轉移的主要原因。這種抵抗性可能與其增殖潛力低、DNA修復能力強、藥物外排泵高表達和抗凋亡蛋白高表達等特性有關[^129]。
異質性來源：腫瘤異質性不僅來自於基因突變的累積，還來自於癌症幹細胞的不對稱分化和微環境誘導的可塑性變化[^130]。
癌症幹細胞理論最早在急性髓系白血病中得到證實，研究發現只有CD34+/CD38-的細胞亞群能在免疫缺陷小鼠中形成腫瘤[^131]。隨後，在多種實體瘤（如乳腺癌、腦腫瘤、結腸癌和胰腺癌等）中也鑑定出了具有類似特性的細胞亞群[^132]。
支持癌症幹細胞理論的證據包括： - 只有特定亞群的腫瘤細胞具有致瘤能力； - 腫瘤細胞可以分化為多種細胞類型，重現腫瘤異質性； - 癌症幹細胞標誌物的表達與預後相關； - 靶向癌症幹細胞的治療策略在臨床前模型中顯示出良好效果[^133]。
然而，癌症幹細胞理論也面臨一些爭議。例如，某些研究表明，非幹細胞腫瘤細胞在特定條件下也可以獲得幹細胞特性，挑戰了嚴格的層級模型；此外，不同實驗條件下鑑定出的癌症幹細胞標誌物可能存在差異，且這些標誌物並非絕對特異[^134]。
組織場理論
組織場理論（Tissue Organization Field Theory，TOFT）認為，癌症是組織結構和動態平衡失調的結果，而非僅僅是基因突變的後果[^135]。這一理論強調組織水平的調控和細胞間相互作用在癌症起源中的關鍵作用。其主要觀點包括：
組織動態平衡：正常組織通過上皮-基質相互作用維持動態平衡，這種平衡受多種信號分子（如形態發生素）的調控[^136]。當這種平衡被破壞時，可能導致組織結構異常和腫瘤形成。
細胞間通訊：癌症起源涉及上皮細胞與周圍基質之間通訊的異常，而非僅僅是上皮細胞內的基因變化[^137]。基質可以通過旁分泌信號影響上皮細胞行為，促進或抑制腫瘤發展。
形態發生調控：腫瘤形成是一種異常的形態發生過程，涉及組織結構和細胞行為的廣泛改變[^138]。這種改變可能由基因突變、表觀遺傳變化或微環境信號異常引起。
系統性視角：癌症不僅是細胞自主性疾病，還是組織和器官水平的系統性疾病，需要從整體角度理解其起源和發展[^139]。
支持組織場理論的證據包括： - 正常上皮細胞在致癌基質中可以形成腫瘤； - 惡性上皮細胞在正常基質中可以表現為正常表型； - 組織重構實驗表明，組織結構可以決定細胞命運； - 某些致癌過程（如致畸劑誘導的腫瘤）不依賴於基因突變[^140]。
組織場理論補充了體細胞突變理論，強調了組織微環境和細胞間相互作用在癌症起源中的重要性。然而，這一理論仍面臨挑戰，如難以解釋為何特定基因突變與某些癌症類型密切相關，以及如何整合基因組不穩定性在癌症發展中的作用[^141]。
病毒致癌理論
病毒致癌理論認為，某些病毒感染是癌症起源的重要因素，這些病毒通過整合其基因組到宿主細胞、表達病毒癌蛋白或引起慢性炎症等機制導致癌症[^142]。主要致癌病毒包括：
人乳頭瘤病毒（HPV）：高危型HPV（如HPV16和HPV18）感染與宮頸癌、肛門癌、口咽癌等多種癌症相關[^143]。HPV通過表達E6和E7致癌蛋白，分別降解p53和失活pRB，破壞細胞週期調控和DNA修復機制。
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）：慢性HBV或HCV感染是肝細胞癌的主要危險因素[^144]。這些病毒通過引起慢性炎症、肝細胞損傷和再生、整合病毒基因組到宿主細胞以及表達病毒蛋白（如HBx）等多種機制促進肝癌發生。
愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）：EBV感染與伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和某些胃癌相關[^145]。EBV通過表達潛伏膜蛋白（LMP1和LMP2）和EB核抗原（EBNA）等，激活多種信號通路（如NF-κB、PI3K/AKT和JAK/STAT等），促進細胞增殖和存活。
人T細胞白血病病毒1型（HTLV-1）：HTLV-1感染與成人T細胞白血病/淋巴瘤（ATLL）相關[^146]。HTLV-1通過表達Tax和HBZ蛋白，激活多種信號通路（如NF-κB、CREB和AP-1等），導致T細胞惡性轉化。
卡波西肉瘤相關皰疹病毒（KSHV/HHV-8）：KSHV感染與卡波西肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤和多中心Castleman病相關[^147]。KSHV通過表達多種病毒蛋白（如vFLIP、vCyclin和LANA等），調控細胞週期、凋亡和血管生成。
麥克爾細胞多瘤病毒（MCPyV）：MCPyV感染與麥克爾細胞癌相關[^148]。MCPyV通過表達大T抗原（LT）和小T抗原（sT），失活腫瘤抑制蛋白（如Rb），促進細胞增殖。
支持病毒致癌理論的證據包括： - 特定病毒感染與特定癌症類型的流行病學關聯； - 在腫瘤組織中檢測到病毒基因組或蛋白； - 病毒蛋白在體外和動物模型中的致癌能力； - 抗病毒治療和疫苗預防相關癌症的有效性[^149]。
病毒致癌理論補充了體細胞突變理論，強調了外源性因素在癌症起源中的作用。然而，大多數病毒感染者並不發展為癌症，表明病毒感染只是癌症發展的多因素之一，還需要宿主因素（如免疫狀態、遺傳背景）和環境因素的共同作用[^150]。
表觀遺傳理論
表觀遺傳理論認為，表觀遺傳異常在癌症起源中發揮關鍵作用，這些異常可能先於或獨立於基因突變，導致基因表達失調和細胞惡性轉化[^151]。表觀遺傳調控機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重構和非編碼RNA調控等。
- DNA甲基化異常：
- 全基因組低甲基化：導致染色質不穩定、轉座子激活和原癌基因激活[^152]。
- 啟動子區域高甲基化：導致腫瘤抑制基因沉默，如p16INK4a、BRCA1、MLH1和RASSF1A等[^153]。
- 組蛋白修飾異常：
- 組蛋白乙酰化失調：組蛋白去乙酰化酶（HDAC）過表達導致染色質緊縮和基因沉默；組蛋白乙酰轉移酶（HAT）突變或失活導致腫瘤抑制基因表達減少[^154]。
- 組蛋白甲基化異常：EZH2（PRC2複合體的催化亞基）過表達或功能獲得性突變導致H3K27me3水平升高，沉默腫瘤抑制基因；組蛋白去甲基化酶（如KDM6A）突變導致基因表達失調[^155]。
- 染色質重構異常：
- SWI/SNF染色質重構複合體亞基（如SMARCB1、SMARCA4和ARID1A）的突變或失活，導致染色質結構異常和基因表達失調[^156]。
- 非編碼RNA調控異常：
- miRNA表達失調：致癌miRNA（如miR-21、miR-155）過表達促進腫瘤發展；腫瘤抑制miRNA（如let-7、miR-34）低表達導致增殖失控[^157]。
- lncRNA異常表達：如HOTAIR、MALAT1和XIST等lncRNA在癌症中異常表達，通過多種機制促進腫瘤發展[^158]。
支持表觀遺傳理論的證據包括： - 在多種癌症中廣泛存在表觀遺傳異常； - 表觀遺傳改變通常發生在腫瘤發展的早期階段； - 表觀遺傳調控基因（如DNMT、HDAC、EZH2等）在癌症中常發生突變或表達異常； - 表觀遺傳藥物（如DNMT抑制劑和HDAC抑制劑）在臨床上的抗腫瘤效果[^159]。
表觀遺傳理論補充了體細胞突變理論，強調了基因表達調控機制在癌症起源中的重要性。值得注意的是，基因突變和表觀遺傳異常在癌症發展中常常相互影響，形成惡性循環，共同推動腫瘤進展[^160]。
系統生物學理論
系統生物學理論認為，癌症是一個複雜的系統性疾病，需要從整體角度理解其起源和發展[^161]。這一理論強調多層次（分子、細胞、組織、器官和生物體）和多尺度（時間和空間）的整合分析，以及網絡動力學和系統性質的關鍵作用。其主要觀點包括：
網絡思維：癌症不是單一基因或通路異常的結果，而是多個分子網絡（如信號網絡、基因調控網絡、代謝網絡等）失調的綜合表現[^162]。這些網絡具有穩健性、冗餘性和適應性等系統特性，使腫瘤能夠抵抗干預和治療。
動態過程：癌症起源和發展是一個動態演化過程，涉及腫瘤細胞之間以及腫瘤細胞與微環境之間的持續相互作用[^163]。這種動態性質使腫瘤能夠適應微環境變化和治療壓力。
多尺度整合：癌症需要在多個尺度上理解，從分子水平的基因突變和表觀遺傳變化，到細胞水平的代謝重編程和信號通路失調，再到組織水平的結構異常和微環境改變，最終到生物體水平的全身性反應[^164]。
新興性質：腫瘤作為一個複雜系統，表現出單個細胞或分子不具備的新興性質（如侵襲性、轉移能力和治療抵抗等），這些性質源於系統組成部分之間的非線性相互作用[^165]。
支持系統生物學理論的證據包括： - 癌症基因組研究表明，單個腫瘤通常存在數千種基因變化，難以確定單一”驅動”突變； - 單一靶向治療通常效果有限，易產生耐藥性； - 數學模型和計算模擬可以重現腫瘤的某些系統性質，如異質性和適應性； - 多組學整合分析揭示了癌症的複雜分子網絡和調控機制[^166]。
系統生物學理論為理解癌症起源提供了新的視角，強調了整體性和系統思維的重要性。然而，這一理論仍處於發展階段，面臨數據整合、模型驗證和臨床轉化等多種挑戰[^167]。
整合視角：多理論綜合
當前，越來越多的研究人員認識到，沒有單一理論可以完全解釋癌症起源的複雜性，需要整合多種理論和視角[^168]。這種整合視角認為：
多因素相互作用：癌症起源是遺傳因素（基因突變、染色體異常）、表觀遺傳因素（DNA甲基化、組蛋白修飾）、環境因素（致癌物、輻射、病毒感染）和生活方式因素（飲食、吸煙、運動）等多種因素相互作用的結果[^169]。
多層次失調：癌症起源涉及從分子、細胞到組織和器官的多層次失調，包括基因突變、信號通路失調、代謝重編程、細胞週期失控、凋亡逃避、免疫逃逸和組織結構異常等[^170]。
動態演化過程：癌症起源和發展是一個動態演化過程，腫瘤細胞在微環境選擇壓力下不斷獲得新的遺傳和表觀遺傳變化，形成異質性的腫瘤亞群[^171]。
系統性質：腫瘤作為一個複雜系統，表現出適應性、穩健性和新興性質等系統特性，這些性質源於系統組成部分之間的非線性相互作用[^172]。
這種整合視角為理解癌症起源提供了更全面、更準確的框架，也為開發更有效的預防和治療策略奠定了基礎。未來的研究需要進一步整合多種學科（如分子生物學、細胞生物學、遺傳學、生物信息學、系統生物學和臨床醫學等）的方法和知識，以揭示癌症起源的複雜機制[^173]。
總體而言，癌症起源的科學理論和假說隨著科學技術的進展而不斷演變，從早期的體液理論到現代的分子生物學模型，反映了人類對癌症本質認識的深化。當前，整合多種理論和視角，從多層次、多尺度理解癌症起源，已成為共識。這種整合視角不僅有助於我們更全面地理解癌症起源，也為開發更有效的預防和治療策略提供了科學基礎。
癌症與環境、遺傳等因素的關係
癌症起源是一個複雜的過程，涉及多種因素的相互作用，包括環境暴露、生活方式選擇、遺傳易感性、感染因素和隨機突變等[^174]。理解這些因素如何相互作用導致癌症發展，對於制定有效的預防策略和個性化治療方案至關重要。本節將詳細探討癌症與環境、遺傳等因素的關係。
環境因素
環境因素在癌症起源中發揮重要作用，據估計，約15-20%的人類癌症可歸因於環境暴露，包括化學致癌物、輻射、空氣污染和職業暴露等[^175]。
化學致癌物
化學致癌物是指能夠引起癌症的化學物質，可分為直接致癌物和間接致癌物。直接致癌物本身具有活性，可以直接與DNA反應形成加合物；間接致癌物需要經過代謝激活後才具有致癌性[^176]。
常見的化學致癌物包括：
多環芳烴（PAHs）：如苯並[a]芘，存在於煙草煙霧、煤焦油、烤肉和汽車尾氣中，與肺癌、皮膚癌和膀胱癌等相關[^177]。多環芳烴通過被細胞色素P450酶代謝活化為環氧化物，與DNA形成加合物，引起基因突變。
亞硝胺：如N-亞硝基二甲胺（NDMA），存在於加工肉製品、煙草和某些飲用水中，與胃癌、食道癌和肝癌等相關[^178]。亞硝胺通過代謝活化形成烷化劑，引起DNA烷基化損傷。
芳香胺：如β-萘胺和聯苯胺，存在於染料、橡膠和煙草煙霧中，與膀胱癌相關[^179]。芳香胺在肝臟中被N-乙酰轉移酶（NAT）代謝活化，形成可與DNA反應的親電子物質。
黃麴霉毒素：由黃麴霉菌產生，污染花生、玉米和棉花等作物，與肝癌相關，特別是在HBV感染者中[^180]。黃麴霉毒素B1（AFB1）在肝臟中被細胞色素P450酶代謝活化，形成與DNA結合的環氧化物，主要引起TP53基因的第249位密碼子突變。
金屬化合物：如砷、鎘、鉻和鎳等，與肺癌、皮膚癌、腎癌和前列腺癌等相關[^181]。金屬致癌物通過多種機制致癌，包括產生活性氧引起氧化應激、干擾DNA修復、改變DNA甲基化模式和激活信號通路等。
有機溶劑：如苯、三氯乙烯和四氯化碳等，與白血病、淋巴瘤和肝癌等相關[^182]。苯通過代謝活化為苯醌，引起骨髓細胞的染色體異常和基因突變，導致白血病。
輻射
輻射是另一類重要的環境致癌因素，可分為電離輻射和非電離輻射[^183]。
電離輻射：包括X射線、γ射線、α粒子和β粒子等，能夠引起電離，直接損傷DNA或間接產生活性氧引起氧化應激[^184]。電離輻射與多種癌症相關，如白血病、甲状腺癌、乳腺癌和肺癌等。原子彈爆炸倖存者、放射治療患者和放射線工作者的癌症風險增加證實了電離輻射的致癌作用。
紫外線（UV）輻射：屬於非電離輻射，主要來自陽光，是皮膚癌（包括基底細胞癌、鱗狀細胞癌和黑色素瘤）的主要危險因素[^185]。紫外線通過兩種主要機制致癌：直接損傷DNA，形成環丁烷嘧啶二聚體（CPDs）和6-4光產物（6-4PPs）；間接產生活性氧引起氧化應激。
射頻電磁場：來自手機、無線網絡和微波爐等，其致癌性仍有爭議。世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）將射頻電磁場列為”可能致癌物”（2B類），但目前的證據不足以確立其與癌症的因果關係[^186]。
空氣污染
空氣污染是城市地區癌症的重要危險因素，特別是肺癌[^187]。空氣污染中的致癌成分包括：
細顆粒物（PM2.5）：直徑小於2.5微米的顆粒物，可以深入肺泡甚至進入血液，引起全身性炎症和氧化應激[^188]。長期暴露於PM2.5與肺癌發病率增加相關，IARC將其列為”致癌物”（1類）。
多環芳烴（PAHs）：如苯並[a]芘，主要來自汽車尾氣、工業排放和家庭燃燒，是空氣污染中的重要致癌成分[^189]。
二氧化氮（NO2）和二氧化硫（SO2）：主要來自汽車尾氣和工業排放，可引起呼吸道炎症和氧化應激，增加肺癌風險[^190]。
臭氧（O3）：光化學煙霧的主要成分，可引起呼吸道炎症和氧化應激，與肺癌風險增加相關[^191]。
職業暴露
職業暴露是某些癌症的重要危險因素，據估計約2-8%的癌症可歸因於職業暴露[^192]。常見的職業致癌暴露包括：
石棉：與肺癌、間皮瘤和喉癌等相關。石棉纖維被吸入後可長期存留於肺組織，引起慢性炎症和氧化應激，最終導致癌症[^193]。
苯：主要用於化工、橡膠和製鞋等行業，與白血病（特別是急性髓系白血病）相關[^194]。
芳香胺：如聯苯胺和β-萘胺，主要用於染料、橡膠和農藥等行業，與膀胱癌相關[^195]。
多環芳烴：存在於煤焦油、瀝青和煙道灰中，與肺癌、皮膚癌和膀胱癌等相關[^196]。
金屬化合物：如鎘、鉻和鎳等，主要用於電鍍、電池和合金等行業，與肺癌、前列腺癌和腎癌等相關[^197]。
放射性物質：如氡氣，存在於地下礦井和某些住宅中，與肺癌相關[^198]。
預防職業暴露相關癌症的關鍵措施包括：識別和評估職業致癌危害、採用工程控制（如通風和封閉系統）、使用個人防護裝備、實施定期健康監測和加強工人教育等[^199]。
生活方式因素
生活方式因素在癌症起源中發揮重要作用，據估計約30-50%的癌症可歸因於不良生活方式，包括吸煙、飲酒、不健康飲食、缺乏運動和肥胖等[^200]。
吸煙
吸煙是單一最重要的可預防癌症危險因素，約與30%的癌症死亡相關[^201]。煙草煙霧中含有超過70種已知致癌物，包括多環芳烴、亞硝胺、芳香胺和苯等[^202]。吸煙與多種癌症相關，特別是：
肺癌：約85-90%的肺癌可歸因於吸煙。吸煙者患肺癌的風險是非吸煙者的15-30倍，且與吸煙強度、持續時間和開始吸煙年齡相關[^203]。
頭頸癌：包括口腔癌、咽癌和喉癌等，吸煙與這些癌症的風險增加相關，特別是與飲酒聯合使用時，風險進一步增加[^204]。
食管癌：吸煙是食管鱗狀細胞癌的重要危險因素，特別是與飲酒聯合使用時風險顯著增加[^205]。
膀胱癌：吸煙是膀胱癌的主要危險因素，約50%的膀胱癌可歸因於吸煙。煙草中的芳香胺經代謝活化後隨尿液排出，長期接觸膀胱上皮，引起癌變[^206]。
胰腺癌：吸煙與胰腺癌風險增加相關，約20-30%的胰腺癌可歸因於吸煙[^207]。
腎癌：吸煙是腎細胞癌的危險因素，風險隨吸煙量增加而增加[^208]。
宮頸癌：吸煙可能增加宮頸癌風險，特別是在HPV感染者中。煙草中的致癌物可通過血液循環到達宮頸，或在宮頸粘液中濃縮，引起局部DNA損傷[^209]。
戒煙是預防吸煙相關癌症的最有效措施。戒煙後，癌症風險隨時間逐漸降低，但通常需要10-15年才能接近非吸煙者水平[^210]。
飲酒
飲酒是多種癌症的危險因素，據估計約5-6%的癌症死亡可歸因於飲酒[^211]。酒精本身不是直接致癌物，但其代謝產物乙醛是致癌物，可以引起DNA損傷和染色體異常[^212]。飲酒與以下癌症相關：
頭頸癌：包括口腔癌、咽癌和喉癌等，飲酒是這些癌症的重要危險因素，特別是與吸煙聯合使用時，風險顯著增加[^213]。
食管癌：飲酒是食管鱗狀細胞癌的重要危險因素，特別是在亞洲人群中，部分由於乙醛脫氫酶（ALDH2）基因多態性導致乙醛代謝減慢[^214]。
肝癌：長期大量飲酒可導致酒精性肝病、肝硬化和肝癌。酒精與HBV或HCV感染聯合使用時，肝癌風險顯著增加[^215]。
乳腺癌：飲酒與乳腺癌風險增加相關，即使每天飲用少量酒精（如一杯葡萄酒）也會增加風險。酒精可能通過增加雌激素水平或引起氧化應激等機制促進乳腺癌發生[^216]。
結腸癌：飲酒與結腸癌風險增加相關，特別是男性。酒精可能通過改變葉酸代謝、產生乙醛引起DNA損傷或促進炎症等機制促進結腸癌發生[^217]。
減少飲酒或戒酒是預防飲酒相關癌症的重要措施。如果飲酒，應限制飲酒量（如男性每天不超過2標準杯，女性每天不超過1標準杯）[^218]。
飲食因素
飲食因素在癌症起源中發揮重要作用，據估計約30-35%的癌症可歸因於飲食因素[^219]。飲食因素可分為致癌性飲食因素和保護性飲食因素。
致癌性飲食因素包括：
加工肉製品：如火腿、香腸、臘肉和熱狗等，IARC將其列為”致癌物”（1類），主要與結腸癌相關[^220]。加工肉製品中的亞硝胺和多環芳烴等成分可能與其致癌作用有關。
紅肉：如牛肉、豬肉和羊肉等，IARC將其列為”可能致癌物”（2A類），與結腸癌、胰腺癌和前列腺癌等相關[^221]。紅肉中的血紅素鐵可能通過促進內源性N-亞硝基化合物形成或引起氧化應激等機制致癌。
高鹽飲食：與胃癌相關，特別是在幽門螺桿菌感染者中。高鹽飲食可能通過損傷胃黏膜、促進慢性炎症和增加幽門螺桿菌毒性等機制促進胃癌發生[^222]。
高溫烹飪食品：如烤肉、炸薯條等，含有雜環胺和多環芳烴等致癌物，與結腸癌、胰腺癌和前列腺癌等相關[^223]。
黃麴霉毒素污染食品：如花生、玉米和棉籽等，與肝癌相關，特別是在HBV感染者中[^224]。
保護性飲食因素包括：
水果和蔬菜：富含維生素、礦物質、抗氧化劑和植物化學物質，可能通過多種機制降低癌症風險，如抗氧化、抗炎、調節解毒酶和增強免疫等[^225]。水果和蔬菜攝入與多種癌症風險降低相關，特別是口腔癌、咽癌、食管癌、肺癌和胃癌等。
膳食纖維：主要來自全穀物、豆類、水果和蔬菜，與結腸癌風險降低相關。纖維可能通過稀釋致癌物、縮短致癌物在腸道停留時間、產生丁酸鹽（抗炎和促進細胞分化）和調節腸道菌群等機制發揮保護作用[^226]。
魚類和n-3脂肪酸：魚類富含n-3多不飽和脂肪酸（如EPA和DHA），可能通過抗炎、抗氧化和調節細胞信號等機制降低結腸癌風險[^227]。
茶：特別是綠茶，富含多酚類物質（如兒茶素），具有抗氧化、抗炎和調節細胞信號等作用，可能與多種癌症風險降低相關，特別是口腔癌、食管癌、胃癌和結腸癌等[^228]。
大豆製品：富含異黃酮（如染料木黃酮），可能通過雌激素樣作用、抗氧化和調節細胞信號等機制降低乳腺癌和前列腺癌風險[^229]。
健康的飲食模式（如地中海飲食、DASH飲食或傳統亞洲飲食）強調水果、蔬菜、全穀物、豆類和堅果的攝入，限制紅肉和加工肉製品、高鹽和高糖食品的攝入，可能對多種癌症具有預防作用[^230]。
肥胖和體力活動
肥胖和缺乏體力活動是癌症的重要危險因素，據估計約20%的癌症可歸因於肥胖和體力活動不足[^231]。肥胖與以下癌症相關：
絕經後乳腺癌：肥胖與絕經後乳腺癌風險增加相關，可能由於脂肪組織中芳香化酶將雄激素轉化為雌激素，增加雌激素水平[^232]。
子宮內膜癌：肥胖是子宮內膜癌的最強危險因素，可能由於雌激素水平增加、胰岛素抵抗和慢性炎症等機制[^233]。
結腸癌：肥胖與結腸癌風險增加相關，特別是男性。可能的機制包括胰岛素抵抗、慢性炎症、脂肪因子失衡（如瘦素升高、脂聯素降低）和膽汁酸代謝改變等[^234]。
食管腺癌：肥胖與食管腺癌風險增加相關，可能由於胃食管反流病和巴雷特食管的發生率增加[^235]。
腎癌：肥胖與腎細胞癌風險增加相關，可能由於高血压、慢性炎症和脂肪因子失衡等機制[^236]。
胰腺癌：肥胖與胰腺癌風險增加相關，可能由於胰岛素抵抗、慢性炎症和脂肪因子失衡等機制[^237]。
膽囊癌：肥胖與膽囊癌風險增加相關，可能由於膽石症發生率增加和慢性炎症等機制[^238]。
體力活動可以降低多種癌症的風險，包括結腸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、肺癌、前列腺癌和卵巢癌等[^239]。體力活動可能通過多種機制降低癌症風險，如改善免疫功能、減少炎症、降低激素水平（如雌激素、胰岛素和IGF-1）、改善抗氧化防禦和促進DNA修復等[^240]。
維持健康體重（BMI 18.5-24.9 kg/m²）和規律體力活動（如每周至少150分鐘中等強度有氧運動或75分鐘高強度有氧運動）是預防肥胖相關癌症的重要措施[^241]。
遺傳因素
遺傳因素在癌症起源中發揮重要作用，約5-10%的癌症可歸因於遺傳易感性[^242]。遺傳因素可分為高滲透性癌症易感基因和低滲透性癌症易感基因變異。
高滲透性癌症易感基因
高滲透性癌症易感基因是指攜帶特定突變可顯著增加癌症風險的基因，通常遵循孟德爾遺傳規律[^243]。常見的高滲透性癌症易感基因包括：
BRCA1和BRCA2：與遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征相關。攜帶BRCA1突變的女性終生患乳腺癌風險為60-80%，患卵巢癌風險為30-50%；攜帶BRCA2突變的女性終生患乳腺癌風險為45-85%，患卵巢癌風險為10-30%[^244]。男性BRCA2突變攜帶者患乳腺癌和前列腺癌的風險也增加。BRCA1和BRCA2參與同源重組DNA修復，其突變導致基因組不穩定，增加癌症風險。
TP53：與李-佛美尼綜合征相關，這是一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，特徵是多種早發性癌症，如肉瘤、乳腺癌、腦腫瘤、腎上腺皮質癌和白血病等[^245]。TP53編碼p53蛋白，是重要的腫瘤抑制基因，被稱為”基因組的守護者”。
APC：與家族性腺瘤性息肉病（FAP）相關，這是一種常染色體顯性遺傳疾病，特徵是結腸和直腸中數百至數千個腺瘤性息肉，如不進行預防性結腸切除術，幾乎所有患者都會在40歲前發展為結腸癌[^246]。APC是Wnt信號通路的負調控因子，其突變導致Wnt信號通路的持續激活，促進細胞增殖。
DNA錯配修復基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）：與林奇綜合征（遺傳性非息肉病性結直腸癌）相關，這是最常見的遺傳性結腸癌綜合征，佔所有結腸癌的2-4%[^247]。林奇綜合征患者終生患結腸癌風險為40-80%，還有較高風險患子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、小腸癌、泌尿系統癌和膽管癌等。DNA錯配修復基因的突變導致微衛星不穩定性（MSI），增加基因突變率。
PTEN：與考登綜合征相關，特徵是多種良性腫瘤（如乳腺纖維腺瘤、甲状腺腺瘤和子宮肌瘤等）和增加乳腺癌、甲状腺癌、子宮內膜癌和腎癌等惡性腫瘤的風險[^248]。PTEN是PI3K/AKT/mTOR信號通路的負調控因子，其突變導致該通路的持續激活，促進細胞增殖和存活。
RB1：與視網膜母細胞瘤相關，這是一種罕見的兒童眼癌。約40%的視網膜母細胞瘤是遺傳性的，由生殖細胞RB1突變引起，患者通常雙眼受累，且有發展其他原發性腫瘤（如骨肉瘤、黑色素瘤和軟組織肉瘤等）的風險[^249]。RB1編碼pRB蛋白，是細胞週期調控的關鍵因子。
CDKN2A：與家族性黑色素瘤綜合征相關，特徵是多發性黑色素瘤和胰腺癌風險增加[^250]。CDKN2A編碼p16INK4a蛋白，是細胞週期依賴性激酶抑制劑，通過抑制CDK4/6-cyclin D複合體來阻止細胞從G1期進入S期。
識別高滲透性癌症易感基因攜帶者對於癌症預防至關重要。對於這些高危人群，可以採取強化的監測策略（如BRCA攜帶者的乳腺MRI和卵巢癌篩查）、預防性手術（如BRCA攜帶者的預防性乳腺切除和卵巢切除）或化學預防（如林奇綜合征患者的阿司匹林預防結腸癌）等措施[^251]。
低滲透性癌症易感基因變異
低滲透性癌症易感基因變異是指單個變異對癌症風險的影響較小（通常風險比小於1.5），但在人群中頻率較高，因此人群歸因風險可能較大[^252]。這些變異通常通過全基因組關聯研究（GWAS）識別。
常見的低滲透性癌症易感基因變異包括：
8q24區域：與多種癌症相關，包括前列腺癌、乳腺癌、結腸癌和膀胱癌等。該區域包含MYC原癌基因，但相關變異可能通過調控遠端基因表達而影響癌症風險[^253]。
FGFR2：與乳腺癌風險相關，特別是雌激素受體陽性乳腺癌。FGFR2編碼成纖維細胞生長因子受體2，參與細胞增殖和分化調控[^254]。
TERT：與多種癌症相關，包括黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等。TERT編碼端粒酶逆轉錄酶，參與端粒維持和細胞永生化[^255]。
CLPTM1L-TERT：與肺癌風險相關，特別是在吸煙者中。該區域可能通過調控端粒酶活性影響肺癌風險[^256]。
UGT1A：與結腸癌風險相關。UGT1A編碼UDP-葡萄糖醛酸轉移酶，參與致癌物（如雜環胺和多環芳烴）的解毒過程[^257]。
NAT2：與膀胱癌風險相關，特別是在吸煙者中。NAT2編碼N-乙酰轉移酶2，參與芳香胺的代謝，其慢乙酰化表型可能增加膀胱癌風險[^258]。
低滲透性癌症易感基因變異的臨床應用仍在探索中。未來，通過建立多基因風險評分（Polygenic Risk Score，PRS），整合多個低滲透性變異的影響，可能有助于識別高風險人群並指導個性化預防策略[^259]。
感染因素
感染因素是癌症起源的重要環境因素，據估計約15-20%的全球癌症可歸因於感染[^260]。主要致癌感染包括病毒、細菌和寄生蟲等。
病毒感染
病毒感染是癌症的重要危險因素，主要致癌病毒包括：
人乳頭瘤病毒（HPV）：與宮頸癌、肛門癌、外陰癌、陰道癌、陰莖癌和口咽癌等多種癌症相關[^261]。高危型HPV（如HPV16和HPV18）通過表達E6和E7致癌蛋白，分別降解p53和失活pRB，破壞細胞週期調控和DNA修復機制。HPV疫苗預防已顯著降低了HPV相關疾病的發病率。
乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）：慢性HBV或HCV感染是肝細胞癌的主要危險因素[^262]。這些病毒通過引起慢性炎症、肝細胞損傷和再生、整合病毒基因組到宿主細胞以及表達病毒蛋白（如HBx）等多種機制促進肝癌發生。抗病毒治療和疫苗預防（對HBV）可有效降低肝癌風險。
愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）：與伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、鼻咽癌和某些胃癌相關[^263]。EBV通過表達潛伏膜蛋白（LMP1和LMP2）和EB核抗原（EBNA）等，激活多種信號通路（如NF-κB、PI3K/AKT和JAK/STAT等），促進細胞增殖和存活。
人T細胞白血病病毒1型（HTLV-1）：與成人T細胞白血病/淋巴瘤（ATLL）相關[^264]。HTLV-1通過表達Tax和HBZ蛋白，激活多種信號通路（如NF-κB、CREB和AP-1等），導致T細胞惡性轉化。
卡波西肉瘤相關皰疹病毒（KSHV/HHV-8）：與卡波西肉瘤、原發性滲出性淋巴瘤和多中心Castleman病相關[^265]。KSHV通過表達多種病毒蛋白（如vFLIP、vCyclin和LANA等），調控細胞週期、凋亡和血管生成。
麥克爾細胞多瘤病毒（MCPyV）：與麥克爾細胞癌相關[^266]。MCPyV通過表達大T抗原（LT）和小T抗原（sT），失活腫瘤抑制蛋白（如Rb），促進細胞增殖。
細菌感染
細菌感染也是癌症的重要危險因素，主要致癌細菌包括：
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）：與胃癌、胃黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤相關[^267]。幽門螺桿菌感染引起慢性胃炎、萎縮性胃炎、腸上皮化生和異型增生等病理變化，最終發展為胃癌。此外，幽門螺桿菌感染引起的慢性炎症和氧化應激也促進癌變。根除幽門螺桿菌治療可顯著降低胃癌風險。
沙眼衣原體（Chlamydia trachomatis）：與宮頸癌和卵巢癌風險增加相關[^268]。可能的機制包括慢性炎症引起的DNA損傷和抑制凋亡等。
某些大腸桿菌菌株：如產細胞毒性壞死因子（CNF）的大腸桿菌，與結腸癌風險增加相關[^269]。這些菌株通過引起DNA損傷和促進炎症等機制促進結腸癌發生。
寄生蟲感染
寄生蟲感染是某些地區性癌症的重要危險因素，主要致癌寄生蟲包括：
血吸蟲（Schistosoma haematobium）：與膀胱癌相關，特別是在非洲和中東地區[^270]。血吸蟲感染引起慢性膀胱炎症、上皮增生和化生，最終導致鱗狀細胞癌。
華支睾吸蟲（Clonorchis sinensis）和後睾吸蟲（Opisthorchis viverrini）：與膽管癌相關，特別是在東南亞地區[^271]。這些寄生蟲感染引起膽管炎、膽管上皮增生和化生，最終導致膽管癌。
瘧原蟲（Plasmodium falciparum）：與伯基特淋巴瘤相關，特別是在非洲地區[^272]。可能的機制包括慢性免疫刺激引起的B細胞增殖和免疫抑制，以及遺傳不穩定性增加等。
預防感染相關癌症的關鍵措施包括：疫苗接種（如HBV和HPV疫苗）、抗微生物治療（如根除幽門螺桿菌）、改善衛生條件和安全性行為等[^273]。
多因素相互作用
癌症起源是遺傳因素、環境因素、生活方式因素和感染因素等多種因素相互作用的結果[^274]。這些因素之間存在複雜的相互作用，可能產生協同或拮抗效應。
基因-環境相互作用
基因-環境相互作用是指遺傳因素和環境因素在癌症發展中的交互作用，即遺傳因素可能改變個體對環境暴露的反應，或環境暴露可能影響基因表達和功能[^275]。
常見的基因-環境相互作用例子包括：
吸煙與GSTM1和GSTT1基因缺失：GSTM1和GSTT1編碼谷胱甘肽S-轉移酶，參與致癌物（如多環芳烴）的解毒過程。攜帶GSTM1或GSTT1基因缺失的個體在吸煙時，肺癌風險顯著高於不缺失者[^276]。
飲酒與ALDH2基因多態性：ALDH2編碼乙醛脫氫酶2，參與乙醇代謝產物乙醛的解毒。約30-50%的東亞人群攜帶ALDH2功能減損等位基因（ALDH2*2），這些個體飲酒後乙醛積累，臉部潮紅，且食管癌風險顯著增加[^277]。
黃麴霉毒素與TP53基因突變：黃麴霉毒素B1（AFB1）暴露與TP53基因的第249位密碼子突變（AGG→AGT，Arg→Ser）密切相關，這種突變在AFB1高暴露地區（如中國和撒哈拉以南非洲）的肝癌中高頻出現[^278]。
幽門螺桿菌感染與IL-1β基因多態性：IL-1β編碼白細胞介素-1β，是一種促炎細胞因子。攜帶IL-1β高產量等位基因的個體在幽門螺桿菌感染時，胃酸分泌減少，胃炎更嚴重，胃癌風險顯著增加[^279]。
多因素累積效應
癌症發展通常需要多種因素的長期作用和累積效應[^280]。例如：
結腸癌發展：結腸癌發展是一個多步驟過程，涉及多種基因突變的累積（如APC、KRAS、TP53等）和環境因素（如飲食、肥胖和缺乏運動等）的長期作用[^281]。
肺癌發展：肺癌發展涉及長期吸煙引起的多種基因突變（如EGFR、KRAS、TP53等）和表觀遺傳改變，以及可能的環境暴露（如石棉、氡和空氣污染等）和遺傳易感性（如CYP1A1、GSTM1和GSTT1等基因多態性）[^282]。
肝癌發展：肝癌發展通常需要長期的病毒感染（如HBV或HCV）、酒精濫用或黃麴霉毒素暴露，導致慢性肝炎、肝硬化和基因突變累積（如TP53、CTNNB1等）[^283]。
多因素綜合預防策略
由於癌症起源的多因素特性，預防策略也需要綜合考慮多種因素[^284]：
一級預防：針對一般人群，通過健康生活方式（如戒煙、限酒、健康飲食、規律運動和體重控制）、疫苗接種（如HBV和HPV疫苗）和環境保護等措施，減少癌症危險因素暴露。
二級預防：針對高危人群，通過篩查（如結腸鏡、乳腺X線攝影、宮頸細胞學檢查和低劑量CT等）早期發現癌前病變或早期癌症，提高治癒率。
**三
