褪黑激素癌症：全面解析褪黑激素在癌症預防與輔助治療中的潛在作用
褪黑激素癌症：全面解析褪黑激素在癌症預防與輔助治療中的潛在作用
本文僅供科普參考，不構成醫療建議。如有健康疑慮，請諮詢註冊醫生。
目錄
- 什麼是褪黑激素癌症研究
- 褪黑激素的基本科學
- 褪黑激素與癌症的關聯機制
- 預防褪黑激素相關癌症風險
- 香港癌症篩查資源
- 患者及家屬支持服務
- 褪黑激素補充劑安全與考量
- 未來研究方向與展望
- 常見問題解答
- 參考文獻
什麼是褪黑激素癌症研究
褪黑激素癌症研究是一個快速發展的科學領域，探索這種主要由松果體分泌的激素與各種類型癌症之間的複雜關係。近年來，隨著人們對輔助和替代療法興趣的增加，褪黑激素在癌症預防和治療中的潛在作用引起了科學界和公眾的廣泛關注[^1]。
褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）是一種自然產生的激素，主要負責調節人體的晝夜節律，特別是睡眠-覺醒週期。然而，研究表明，這種激素的作用遠不止於此。它具有強大的抗氧化特性，能調節免疫系統功能，並可能影響癌細胞的生長和擴散[^2]。
根據香港癌症統計報告2024的數據，香港地區的癌症發病率持續上升，而與此同時，關於褪黑激素水平與癌症風險相關性的研究也日益增多。報告指出，夜間工作、睡眠障礙和褪黑激素分泌減少的人群，某些類型癌症的發病風險可能更高[^3]。
世界衛生組織（WHO）在其癌症預防指南中也提到，維持健康的晝夜節律和充足的褪黑激素分泌可能是降低癌症風險的潛在策略之一。雖然證據仍在積累中，但初步研究結果顯示，適當的褪黑激素水平可能對預防某些類型的癌症具有積極作用[^4]。
褪黑激素癌症研究主要涵蓋以下幾個關鍵領域：
抗氧化作用：褪黑激素作為一種強效抗氧化劑，能夠中和自由基，減少氧化應激，這是癌症發展的重要因素之一。
免疫調節：研究表明，褪黑激素可以增強多種免疫細胞的功能，包括自然殺傷細胞、T細胞和巨噬細胞等，這些細胞在識別和消除癌細胞方面發揮著關鍵作用。
抗增殖作用：實驗室研究顯示，褪黑激素可以抑制多種癌細胞系的增殖，包括乳腺癌、前列腺癌和結腸癌等。
促進凋亡：褪黑激素可能促進癌細胞的程序性死亡（凋亡），同時保護正常細胞。
抗血管生成：一些研究表明，褪黑激素可以抑制腫瘤血管的形成，從而限制腫瘤的血液供應和生長。
輔助治療潛力：臨床試驗正在探索褪黑激素作為常規癌症治療（如化療和放射治療）的輔助手段，可能減少副作用並提高治療效果[^5]。
香港醫院管理局的最新研究報告指出，本地進行的臨床試驗顯示，褪黑激素輔助治療可能對某些癌症患者具有積極作用，特別是在改善生活質量和減少治療副作用方面[^5]。然而，這些研究仍處於初步階段，需要更大規模的臨床試驗來驗證這些發現。
值得注意的是，褪黑激素癌症研究是一個複雜且充滿挑戰的領域。癌癥本身就是一組高度異質性的疾病，而褪黑激素的作用機制也相當複雜，涉及多種分子通路和生理過程。此外，個體差異、基因多態性以及環境因素都可能影響褪黑激素的效果[^6]。
綜上所述，褪黑激素癌症研究代表了一個有前景但仍在發展中的科學領域。雖然目前的證據表明褪黑激素可能在癌症預防和輔助治療中發揮重要作用，但需要更多高質量的研究來全面了解其潛在效益、適用人群和最佳使用方式。對於公眾而言，了解這一領域的最新進展有助於做出明智的健康決策，但任何關於褪黑激素補充劑的使用都應在醫療專業人員的指導下進行。
褪黑激素的基本科學
褪黑激素是一種令人驚奇的生物分子，其功能和影響遠超出了最初對它的認識。要全面理解褪黑激素與癌症之間的關係，首先需要深入了解這種激素的基本科學特性，包括其化學結構、生物合成、生理功能以及調節機制[^7]。
化學結構與生物合成
褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）是一種色胺衍生物，化學式為C₁₃H₁₆N₂O₂。它的分子結構基於色氨酸，這是一種必需氨基酸，人體無法自行合成，必須通過飲食攝入。褪黑激素的生物合成過程是一個精心調控的生化途徑，主要發生在松果體中，但也存在於其他器官和組織中，如視網膜、胃腸道、皮膚和免疫細胞[^8]。
褪黑激素的合成過程可以簡化為以下步驟：
色氨酸攝入：通過飲食攝入色氨酸，富含色氨酸的食物包括火雞、雞蛋、奶酪、堅果和種子等。
羥基化：色氨酸在色氨酸羥化酶的作用下轉化為5-羥基色氨酸（5-HTP）。
脫羧：5-HTP在芳香族L-氨基酸脫羧酶的作用下轉化為血清素（5-羥基色胺）。
乙酰化：血清素在芳烷基胺N-乙酰轉移酶（AANAT）的作用下轉化為N-乙酰血清素。這一步是褪黑激素合成的限速步驟，也是晝夜節律調節的關鍵點。
甲基化：N-乙酰血清素在羥基吲哚-O-甲基轉移酶（HIOMT）的作用下最終轉化為褪黑激素。
這一合成過程受到精確的調控，主要受光照條件的影響。在黑暗環境中，松果體的褪黑激素合成和分泌增加；而在光照條件下，這一過程受到抑制。這種光響應性使得褪黑激素成為人體內部時鐘（晝夜節律）的重要調節者[^9]。
生理功能
褪黑激素的生理功能遠比最初認識的複雜和多樣。除了其最為人知的調節睡眠-覺醒週期的作用外，褪黑激素還參與多種生理過程：
1. 晝夜節律調節
褪黑激素是最重要的晝夜節律標記物之一。它的分泌呈現明顯的晝夜波動，通常在夜間達到峰值，在白天降至最低水平。這種波動模式向身體各個部分傳遞時間信號，同步化多種生理過程，包括睡眠-覺醒週期、體溫調節、激素分泌和代謝活動等[^10]。
褪黑激素通過與高親和力的G蛋白偶聯受體MT1和MT2結合來發揮其作用，這些受體廣泛分布於大腦（如下丘腦的視交叉上核，即生物鐘的所在地）和外周組織中。通過激活這些受體，褪黑激素能夠影響多種細胞內信號通路，從而調節生理節律[^11]。
2. 抗氧化作用
褪黑激素是一種強效的抗氧化劑，其抗氧化能力甚至超過許多傳統的抗氧化劑如維生素C和維生素E。它的抗氧化作用通過多種機制實現：
直接清除自由基：褪黑激素可以直接中和多種活性氧（ROS）和活性氮（RNS），包括羥基自由基、過氧亞硝酸鹽等。
間接抗氧化作用：褪黑激素可以刺激多種抗氧化酶的活性和表達，如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和催化酶等。
金屬離子螯合：褪黑激素可以與某些金屬離子（如鐵和銅）結合，防止它們參與芬頓反應，從而減少羥基自由基的生成。
修復氧化損傷：研究表明，褪黑激素可能有助於修復氧化損傷的DNA和蛋白質。
這些抗氧化特性使褪黑激素在保護細胞免受氧化應激損傷方面發揮重要作用，而氧化應激是癌症發展的關鍵因素之一[^12]。
3. 免疫調節
褪黑激素對免疫系統有著顯著的調節作用，這種作用通過多種途徑實現：
增強免疫細胞功能：褪黑激素可以增強多種免疫細胞的活性，包括T細胞、B細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）和巨噬細胞等。
調節細胞因子產生：褪黑激素可以影響多種細胞因子的產生，如促進IL-2、IL-6和IFN-γ等促炎細胞因子的產生，同時抑制IL-10等抗炎細胞因子的產生。
胸腺調節：褪黑激素對胸腺（一個重要的免疫器官）有著保護和再生作用，可能通過維持胸腺功能和結構來支持免疫系統。
抗氧化與免疫的聯繫：褪黑激素的抗氧化作用也有助於保護免疫細胞免受氧化損傷，從而維持正常的免疫功能[^13]。
4. 抗炎作用
褪黑激素具有顯著的抗炎特性，可以通過多種途徑調節炎症反應：
抑制炎症介質產生：褪黑激素可以抑制多種炎症介質的產生，如前列腺素、白三烯和一氧化氮等。
調節炎症信號通路：褪黑激素可以影響多種炎症相關的信號通路，如核因子-κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等。
減少炎症細胞浸潤：研究表明，褪黑激素可以減少炎症部位的炎癥細胞浸潤，從而減輕組織損傷。
慢性炎症是癌症發展的重要風險因素，因此褪黑激素的抗炎作用可能對癌症預防具有積極意義[^14]。
5. 腫瘤抑制
越來越多的證據表明，褪黑激素具有直接的腫瘤抑制作用，這種作用通過多種機制實現：
抑制細胞增殖：褪黑激素可以抑制多種癌細胞系的增殖，包括乳腺癌、前列腺癌和結腸癌等。
促進細胞凋亡：褪黑激素可以通過多種途徑促進癌細胞的程序性死亡，同時保護正常細胞。
抗血管生成：褪黑激素可以抑制腫瘤血管的形成，從而限制腫瘤的血液供應和生長。
抗轉移：研究表明，褪黑激素可以抑制癌細胞的侵襲和轉移能力。
增放療和化療效果：褪黑激素可能增強常規癌症治療（如放療和化療）的效果，同時減少其副作用[^15]。
褪黑激素的調節因素
褪黑激素的分泌和功能受到多種因素的調節，了解這些因素對於維持健康的褪黑激素水平至關重要：
1. 光照
光照是調節褪黑激素分泌的最重要因素。光線特別是藍光，可以抑制松果體的褪黑激素合成和分泌。這種抑制是通過視網膜-下丘腦-松果體通路實現的：光線被視網膜中的特化感光細胞（內在光敏視網膜神經節細胞）檢測到，信號通過視神經傳遞到下丘腦的視交叉上核（SCN），然後通過多級神經通路最終抑制松果體的褪黑激素分泌[^16]。
這種光調節機制意味著：
- 夜間暴露於人工光線（特別是藍光）可能抑制褪黑激素分泌，打亂晝夜節律。
- 長時間夜間工作或經常跨時區旅行（時差反應）可能導致褪黑激素分泌紊亂。
- 使用電子設備（如智能手機、平板電腦和電腦）在睡前可能抑制褪黑激素分泌，影響睡眠質量[^17]。
2. 年齡
褪黑激素的分泌量隨著年齡的增長而顯著下降。研究表明，新生兒的褪黑激素水平較低，但在出生後幾個月內迅速增加，在青春期達到峰值，然後隨著年齡增長逐漸下降。60歲以上老年人的褪黑激素分泌量可能僅為年輕人的一半甚至更少[^18]。
這種年齡相關的褪黑激素下降可能與多種老年相關疾病和健康問題有關，包括睡眠障礙、免疫功能下降和癌症風險增加等。
3. 生活方式和環境因素
多種生活方式和環境因素可以影響褪黑激素的分泌和功能：
飲食：某些食物和營養素可能影響褪黑激素的合成或功能。例如，富含色氨酸的食物（如火雞、雞蛋、奶製品、堅果和種子）可能促進褪黑激素合成。此外，一些研究表明，某些植物性食物（如櫻桃、核桃和燕麥）含有少量褪黑激素或其前體。
運動：規律的體育活動可能對褪黑激素分泌有積極影響。研究表明，適度運動可以增加褪黑激素水平，改善睡眠質量。
壓力：慢性壓力可能干擾褪黑激素的分泌和晝夜節律。壓力激素（如皮質醇）與褪黑激素之間存在相互拮抗作用，高水平的皮質醇可能抑制褪黑激素分泌。
藥物和物質：多種藥物和物質可能影響褪黑激素的分泌或功能，包括：
- β-受體阻滯劑（如普萘洛爾）
- 非甾體抗炎藥（如阿司匹林和布洛芬）
- 咖啡因
- 酒精
- 尼古丁
環境毒素：某些環境毒素（如重金屬、農藥和工業化學品）可能干擾褪黑激素的合成或功能，或增加氧化應激，從而增加對褪黑激素抗氧化功能的需求[^19]。
褪黑激素受體和信號傳導
褪黑激素通過與特定的受體結合來發揮其多種生物學作用。目前已經確定了兩種高親和力的褪黑激素受體：MT1（Mel1a）和MT2（Mel1b），它們都屬於G蛋白偶聯受體家族。此外，還發現了一種低親和力的結合位點MT3，它被鑑定為醌氧化還原酶2（QR2）[^20]。
MT1受體
MT1受體由352個氨基酸組成，廣泛分布於大腦（如下丘腦的視交叉上核、海馬體和黑質）和外周組織（如心血管系統、免疫細胞、腎上腺、生殖器官和腫瘤組織等）。MT1受體的激活主要通過Gi蛋白介導，導致腺苷酸環化酶抑制和細胞內cAMP水平降低。此外，MT1受體的激活還可以調節多種其他信號通路，包括蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶A（PKA）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等[^21]。
MT2受體
MT2受體由362個氨基酸組成，其分布模式與MT1受體部分重疊，但也存在一些差異。MT2受體在視網膜、海馬體、下丘腦和某些腫瘤組織中高度表達。與MT1受體類似，MT2受體的激活也主要通過Gi蛋白介導，抑制腺苷酸環化酶和降低細胞內cAMP水平。此外，MT2受體還可以調節離子通道（如抑制鉀離子通道）和蛋白激酶C的活性[^22]。
MT3/QR2
MT3最初被描述為褪黑激素的第三種受體，但後來被鑑定為醌氧化還原酶2（QR2），一種參與解毒過程的酶。QR2與褪黑激素的結合可能調節其酶活性，從而影響細胞的氧化還原狀態。雖然QR2的確切生理功能仍在研究中，但它可能在褪黑激素的抗氧化和腫瘤抑制作用中發揮一定作用[^23]。
核受體ROR/RZR
除了上述膜受體外，褪黑激素還可以與核受體視黃酸相關孤核受體（ROR）和視黃酸Z受體（RZR）結合。這些核受體屬於核激素受體超家族，可以作為轉錄因子調節基因表達。褪黑激素與ROR/RZR的結合可能影響多種生理過程，包括免疫調節、細胞分化和腫瘤抑制等[^24]。
褪黑激素的代謝和排泄
褪黑激素在人體內主要通過兩種途徑代謝：羥基化和結合反應。
羥基化
褪黑激素首先在肝臟通過細胞色素P450酶（主要是CYP1A2、CYP1A1和CYP1B1）進行羥基化，主要生成6-羥基褪黑激素。這一步是褪黑激素代謝的主要途徑，也是其生物活性的終結步驟[^25]。
結合反應
6-羥基褪黑激素隨後在肝臟和腎臟通過硫酸轉移酶（SULT）和UDP-葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）進行結合反應，生成6-硫酸基褪黑激素和6-葡萄糖醛酸基褪黑激素等水溶性更高的代謝產物，便於通過尿液排出體外[^26]。
值得注意的是，褪黑激素的代謝過程存在顯著的個體差異，這種差異可能由遺傳因素（如CYP1A2基因多態性）、環境因素（如接觸誘導或抑制CYP酶的物質）和生理狀態（如年齡、性別和疾病狀態）等多種因素引起。這些差異可能影響褪黑激素的生物利用度和作用持續時間，從而影響其生理和藥理作用[^27]。
褪黑激素的測量
評估褪黑激素水平對於研究和臨床應用至關重要。目前，褪黑激素的測量主要通過以下幾種方法：
血液測量
血液測量是評估褪黑激素水平的經典方法，通常通過放射免疫分析法（RIA）或酶聯免疫吸附測定法（ELISA）進行。由於褪黑激素分泌具有明顯的晝夜波動，血液測量通常需要在特定時間點（如深夜或凌晨）進行，以獲得有意義的結果[^28]。
唾液測量
唾液測量是一種非侵入性的褪黑激素評估方法，特別適合於長期監測和兒科應用。研究表明，唾液褪黑激素水平與血液水平高度相關，可以可靠地反映褪黑激素的分泌狀況[^29]。
尿液測量
尿液測量主要用於評估褪黑激素的主要代謝產物6-硫酸基褪黑激素（aMT6s）的排泄量。由於aMT6s在尿液中穩定且排泄量與褪黑激素的產生量相關，這種方法特別適合於評估24小時褪黑激素的總分泌量[^30]。
組織測量
在研究環境中，褪黑激素水平也可以通過高效液相色譜法（HPLC）或質譜法等高靈敏度技術在組織樣本中測量。這些方法通常用於基礎研究，評估褪黑激素在特定組織中的分布和濃度[^31]。
總結來說，褪黑激素是一種結構複雜、功能多樣的生物分子，其作用遠超出了最初認識的晝夜節律調節範圍。通過與多種受體結合和調節多種信號通路，褪黑激素參與了調節睡眠-覺醒週期、抗氧化、免疫調節、抗炎和腫瘤抑制等多種生理過程。了解褪黑激素的基本科學特性是理解其在癌症預防和輔助治療中潛在作用的基礎。在接下來的章節中，我們將深入探討褪黑激素與癌症之間的複雜關係，以及如何利用這種知識來制定預防策略和輔助治療方案。
褪黑激素與癌症的關聯機制
褪黑激素與癌症之間的關係是一個複雜且多層面的研究領域，涉及多種分子機制和生理過程。近年來，隨著分子生物學和癌症研究的發展，科學家們已經揭示了褪黑激素影響癌症發生和發展的多種潛在機制[^32]。本節將詳細探討這些機制，包括抗氧化作用、免疫調節、抗增殖和促凋亡作用、抗血管生成作用、抗轉移作用以及對常規治療的增強作用等。
抗氧化作用與癌症預防
氧化應激是癌症發展的關鍵因素之一，它是由活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的產生與抗氧化防禦系統之間失衡引起的。這種失衡會導致DNA損傷、蛋白質氧化和脂質過氧化，從而促進癌變過程[^33]。褪黑激素作為一種強效的抗氧化劑，在對抗氧化應激和預防癌症方面發揮著重要作用。
直接抗氧化作用
褪黑激素具有獨特的電子分佈，使其能夠有效中和多種自由基和活性物質：
羥基自由基（·OH）清除：羥基自由基是最具反應性的自由基之一，可以引起嚴重的細胞損傷。研究表明，褪黑激素是羥基自由基的高效清除劑，其清除能力甚至超過維生素E和谷胱甘肽等傳統抗氧化劑[^34]。
過氧亞硝酸鹽（ONOO⁻）清除：過氧亞硝酸鹽是一種強效的氧化劑和亞硝化劑，可以引起蛋白質硝化、脂質過氧化和DNA損傷。褪黑激素可以與過氧亞硝酸鹽反應，生成無害的產物，從而保護細胞免受其損傷[^35]。
過氧自由基（ROO·）清除：褪黑激素可以清除脂質過氧化過程中產生的過氧自由基，從而抑制脂質過氧化的鏈式反應，保護細胞膜完整性[^36]。
單線態氧（¹O₂）淬滅：單線態氧是一種高能態的氧分子，可以引起氧化損傷。褪黑激素可以有效地淬滅單線態氧，減少其對細胞的損傷[^37]。
間接抗氧化作用
除了直接清除自由基外，褪黑激素還可以通過多種途徑增強內源性抗氧化防禦系統：
抗氧化酶調節：褪黑激素可以增強多種抗氧化酶的活性和表達，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、谷胱甘肽還原酶（GR）和催化酶（CAT）等。這些酶共同構成了細胞的抗氧化防禦系統，有效清除ROS和保護細胞免受氧化損傷[^38]。
谷胱甘肽系統調節：褪黑激素可以增加細胞內谷胱甘肽（GSH）的水平，這是細胞內最重要的抗氧化劑之一。此外，褪黑激素還可以促進氧化型谷胱甘肽（GSSG）還原為GSH，維持細胞的還原狀態[^39]。
金屬離子螯合：褪黑激素可以與某些金屬離子（如鐵和銅）結合，防止它們參與芬頓反應，從而減少羥基自由基的生成。這種螯合作用特別重要，因為鐵和銅在許多腫瘤組織中含量升高，可能促進氧化應激和腫瘤發展[^40]。
修復氧化損傷：研究表明，褪黑激素可能有助於修復氧化損傷的DNA和蛋白質。例如，褪黑激素可以刺激DNA修復酶的活性，促進氧化損傷DNA的修復，從而減少突變和癌變風險[^41]。
抗氧化作用與癌症預防的聯繫
褪黑激素的抗氧化作用與癌症預防之間存在多種聯繫：
DNA保護：通過減少氧化應激引起的DNA損傷，褪黑激素可以降低基因突變和癌變的風險。這種保護作用特別重要，因為DNA損傷是癌症發展的初始步驟之一[^42]。
抑制促癌信號通路：氧化應激可以激活多種促癌信號通路，如核因子-κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等。通過減少氧化應激，褪黑激素可以抑制這些通路的激活，從而抑制腫瘤發展[^43]。
維持基因穩定性：氧化應激可以引起基因不穩定性，包括染色體畸變、微衛星不穩定性和端粒縮短等，這些都與癌症發展密切相關。褪黑激素通過減少氧化應激，有助於維持基因穩定性，降低癌症風險[^44]。
調節細胞週期和凋亡：氧化應激可以干擾正常的細胞週期調控和凋亡過程，促進癌細胞的生存和增殖。褪黑激素通過減少氧化應激，有助於維持正常的細胞週期調控和凋亡功能，從而抑制腫瘤發展[^45]。
臨床研究也支持褪黑激素的抗氧化作用與癌症預防之間的聯繫。例如，一項發表在《Journal of Pineal Research》上的研究綜述指出，夜間工作（導致褪黑激素分泌減少）與多種癌症（如乳腺癌、前列腺癌和結腸癌）風險增加相關，這可能部分歸因於氧化應激的增加[^46]。另一項研究表明，補充褪黑激素可以減少化療引起的氧化應激和DNA損傷，從而可能降低繼發性癌症的風險[^47]。
總結來說，褪黑激素通過其直接和間接的抗氧化作用，在多個層面上保護細胞免受氧化損傷，從而發揮癌症預防作用。這些作用包括減少DNA損傷、抑制促癌信號通路、維持基因穩定性以及調節細胞週期和凋亡等。雖然需要更多臨床研究來確定褪黑激素補充劑在癌症預防中的確切作用，但現有證據表明，維持適當的褪黑激素水平可能是降低癌症風險的一種有前景的策略。
免疫調節與腫瘤監測
免疫系統在對抗癌症中發揮著至關重要的作用，它能夠識別並消除癌前細胞和腫瘤細胞，這一過程被稱為腫瘤監測。褪黑激素作為一種強效的免疫調節劑，可以增強多種免疫細胞的功能，從而增強機體的腫瘤監測能力[^48]。
褪黑激素與免疫系統的相互作用
褪黑激素與免疫系統之間存在著複雜的雙向相互作用。一方面，褪黑激素可以調節免疫細胞的發育、分化和功能；另一方面，免疫細胞也可以產生褪黑激素，並表達褪黑激素受體，形成自分泌和旁分泌調節環路[^49]。
免疫器官中的褪黑激素
褪黑激素及其受體廣泛分布於多種免疫器官中，包括胸腺、脾臟、淋巴結和骨髓等。這些器官中的褪黑激素可以局部調節免疫細胞的發育和功能[^50]。
胸腺：胸腺是T細胞發育和成熟的主要場所。研究表明，褪黑激素可以促進胸腺細胞的增殖和分化，增強胸腺功能。此外，褪黑激素還可以保護胸腺免受年齡相關的萎縮和氧化損傷，從而維持T細胞的產生和功能[^51]。
脾臟：脾臟是最大的次級淋巴器官，含有大量的免疫細胞。褪黑激素可以增強脾臟中多種免疫細胞的功能，包括T細胞、B細胞、自然殺傷細胞（NK細胞）和巨噬細胞等[^52]。
淋巴結：淋巴結是免疫反應發生的重要場所。褪黑激素可以促進淋巴結中免疫細胞的活化和增殖，增強免疫反應[^53]。
骨髓：骨髓是所有免疫細胞的發源地。褪黑激素可以促進造血幹細胞的增殖和分化，增加免疫細胞的產生[^54]。
免疫細胞中的褪黑激素受體
多種免疫細胞表達褪黑激素受體（MT1和MT2），包括T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和中性粒細胞等。褪黑激素通過與這些受體結合，調節免疫細胞的功能[^55]。
T細胞：T細胞是適應性免疫反應的關鍵細胞，包括輔助T細胞（Th細胞）、細胞毒性T細胞（Tc細胞）和調節性T細胞（Treg）等。褪黑激素可以增強T細胞的增殖和活化，促進細胞因子的產生，從而增強T細胞介導的免疫反應[^56]。
B細胞：B細胞負責產生抗體，是體液免疫反應的關鍵細胞。褪黑激素可以促進B細胞的增殖和分化，增強抗體產生，從而增強體液免疫反應[^57]。
NK細胞：NK細胞是先天性免疫系統的重要組成部分，能夠識別並殺死腫瘤細胞和病毒感染細胞，無需事先致敏。褪黑激素可以增強NK細胞的細胞毒性活性，促進其增殖和細胞因子的產生，從而增強腫瘤監測能力[^58]。
巨噬細胞：巨噬細胞是先天性免疫系統的重要細胞，具有吞噬、抗原呈遞和細胞因子產生等多種功能。褪黑激素可以增強巨噬細胞的吞噬活性和殺菌能力，促進其向M1型（抗腫瘤表型）極化，從而增強抗腫瘤免疫反應[^59]。
樹突狀細胞：樹突狀細胞是專業的抗原呈遞細胞，在啟動適應性免疫反應中發揮關鍵作用。褪黑激素可以促進樹突狀細胞的成熟和功能，增強其抗原呈遞能力，從而增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應[^60]。
褪黑激素對免疫功能的調節
褪黑激素通過多種機制調節免疫功能，包括細胞因子產生、免疫細胞增殖和分化、抗體產生以及細胞毒性活性等[^61]。
細胞因子調節
細胞因子是免疫細胞之間通訊的重要分子，它們可以調節免疫反應的強度、持續時間和類型。褪黑激素可以調節多種細胞因子的產生，從而影響免疫反應的性質和強度[^62]。
促炎細胞因子：褪黑激素可以促進多種促炎細胞因子的產生，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和干擾素-γ（IFN-γ）等。這些細胞因子可以增強免疫反應，促進免疫細胞的活化和增殖，從而增強腫瘤監測能力[^63]。
抗炎細胞因子：褪黑激素可以抑制某些抗炎細胞因子的產生，如白細胞介素-10（IL-10）和轉化生長因子-β（TGF-β）等。這些細胞因子通常抑制免疫反應，其產生減少有助於維持適當的免疫活性，增強對腫瘤的監測[^64]。
值得注意的是，褪黑激素對細胞因子的調節具有上下文依賴性，取決於免疫反應的階段和類型。在急性免疫反應中，褪黑激素通常增強促炎細胞因子的產生，促進免疫反應的啟動和進行；而在慢性炎症狀態下，褪黑激素可能通過其抗炎作用減少過度的炎症反應，防止炎症相關的組織損傷和癌變[^65]。
免疫細胞增殖和分化
褪黑激素可以促進多種免疫細胞的增殖和分化，從而增加免疫細胞的數量和多樣性，增強免疫反應的強度和廣度[^66]。
T細胞：褪黑激素可以促進T細胞的增殖和分化，特別是CD4+輔助T細胞和CD8+細胞毒性T細胞。這些細胞在抗腫瘤免疫反應中發揮關鍵作用，能夠識別並殺死腫瘤細胞[^67]。
B細胞：褪黑激素可以促進B細胞的增殖和分化為漿細胞，從而增加抗體產生。抗體可以通過多種機制參與抗腫瘤免疫反應，包括抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）以及調節腫瘤細胞的信號通路等[^68]。
NK細胞：褪黑激素可以促進NK細胞的增殖和活化，增強其細胞毒性活性。NK細胞是抗腫瘤免疫反應的重要組成部分，能夠識別並殺死MHC-I表達降低的腫瘤細胞，這是腫瘤逃避免疫監測的常見機制[^69]。
巨噬細胞：褪黑激素可以促進巨噬細胞的增殖和向M1型極化，增強其吞噬活性和殺腫瘤能力。M1型巨噬細胞可以產生多種促炎細胞因子和活性氧，直接殺死腫瘤細胞或間接增強其他免疫細胞的抗腫瘤活性[^70]。
抗體產生
褪黑激素可以增強B細胞產生抗體的能力，從而增強體液免疫反應。抗體可以通過多種機制參與抗腫瘤免疫反應[^71]。
抗體依賴性細胞毒性（ADCC）：抗體可以結合到腫瘤細胞表面，然後通過其Fc區域招募並激活免疫細胞（如NK細胞和巨噬細胞），這些細胞隨後殺死被抗體標記的腫瘤細胞。
補體依賴性細胞毒性（CDC）：抗體可以激活補體系統，形成膜攻擊複合物（MAC），直接在腫瘤細胞膜上形成孔道，導致細胞溶解。
調節腫瘤細胞信號通路：某些抗體可以結合到腫瘤細胞表面的生長因子受體或死亡受體，調節細胞內信號通路，抑制腫瘤細胞增殖或促進其凋亡。
腫瘤抗原呈遞：抗體可以促進腫瘤抗原的攝取和處理，增強抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）的抗原呈遞能力，從而增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。
細胞毒性活性
褪黑激素可以增強多種免疫細胞的細胞毒性活性，特別是NK細胞和細胞毒性T細胞（CTL），這些細胞能夠直接識別並殺死腫瘤細胞[^72]。
- NK細胞：褪黑激素可以增強NK細胞的細胞毒性活性，通過多種機制實現：
- 增加細胞毒性顆粒（如穿孔素和顆粒酶）的產生和釋放
- 增強死亡受體（如FasL和TRAIL）的表達
- 促進細胞因子（如IFN-γ和TNF-α）的產生
- 增強對腫瘤細胞的識別和結合能力
- 細胞毒性T細胞（CTL）：褪黑激素可以增強CTL的細胞毒性活性，通過多種機制實現：
- 促進CTL的增殖和活化
- 增加細胞毒性顆粒的產生和釋放
- 增強對腫瘤抗原的識別能力
- 延長CTL的存活時間和功能持久性
褪黑激素、免疫調節與癌症的關聯
褪黑激素的免疫調節作用與癌症預防和控制之間存在多種聯繫，這些聯繫涉及腫瘤監測、腫瘤微環境調節以及與常規癌症治療的協同作用等[^73]。
增強腫瘤監測
腫瘤監測是免疫系統識別並消除癌前細胞和腫瘤細胞的過程，是防止腫瘤發展和進展的重要防禦機制。褪黑激素通過增強多種免疫細胞的功能，可以顯著增強機體的腫瘤監測能力[^74]。
增強免疫識別：褪黑激素可以促進抗原呈遞細胞（如樹突狀細胞）的成熟和功能，增強其對腫瘤抗原的攝取、處理和呈遞能力，從而促進T細胞對腫瘤抗原的識別。
增強免疫效應：褪黑激素可以增強多種免疫效應細胞（如NK細胞和CTL）的細胞毒性活性，使其能夠更有效地識別並殺死腫瘤細胞。
減少免疫逃逸：腫瘤細胞可以通過多種機制逃避免疫監測，如降低MHC-I表達、產生免疫抑制性細胞因子或招募免疫抑制性細胞（如調節性T細胞和髓系抑制性細胞）等。褪黑激素可以部分對抗這些免疫逃逸機制，維持有效的腫瘤監測。
臨床研究支持褪黑激素增強腫瘤監測的作用。例如，一項發表在《Cancer》上的研究發現，褪黑激素補充劑可以增加癌症患者外周血中NK細胞的數量和活性，與改善的臨床結果相關[^75]。另一項研究表明，褪黑激素可以增強樹突狀細胞疫苗的抗腫瘤效果，通過促進樹突狀細胞的成熟和功能，增強T細胞對腫瘤抗原的識別和反應[^76]。
調節腫瘤微環境
腫瘤微環境是腫瘤細胞周圍的複雜生態系統，包括免疫細胞、基質細胞、血管、細胞外基質以及多種可溶性因子等。腫瘤微環境通常呈現免疫抑制狀態，有利於腫瘤的生長和進展。褪黑激素可以通過多種機制調節腫瘤微環境，減輕其免疫抑制性，增強抗腫瘤免疫反應[^77]。
減少免疫抑制性細胞：腫瘤微環境中通常存在多種免疫抑制性細胞，如調節性T細胞（Treg）、髓系抑制性細胞（MDSC）和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）等。褪黑激素可以減少這些細胞的數量或抑制其功能，從而減輕腫瘤微環境的免疫抑制性[^78]。
減少免疫抑制性因子：腫瘤細胞和免疫抑制性細胞可以產生多種免疫抑制性因子，如IL-10、TGF-β、前列腺素E2（PGE2）和吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）等。褪黑激素可以抑制這些因子的產生或活性，從而減輕其免疫抑制作用[^79]。
促進免疫刺激性因子：褪黑激素可以促進多種免疫刺激性因子的產生，如IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-α等，這些因子可以增強免疫細胞的活化和功能，促進抗腫瘤免疫反應[^80]。
改善腫瘤血管正常化：腫瘤血管通常結構異常，功能紊亂，不利於免疫細胞的滲透和功能。褪黑激素可以促進腫瘤血管的正常化，改善血液灌注和氧合，有利於免疫細胞的滲透和功能[^81]。
與常規癌症治療的協同作用
褪黑激素可以與多種常規癌症治療（如化療、放療和免疫治療）產生協同作用，增強其抗腫瘤效果，同時減少其副作用[^82]。
與化療的協同作用：褪黑激素可以增強多種化療藥物的抗腫瘤效果，如順鉑、阿黴素、5-氟尿嘧啶和紫杉醇等。這種協同作用可能通過多種機制實現，包括抑制腫瘤細胞的藥物外排、促進腫瘤細胞凋亡、減少化療引起的DNA損傷修復以及調節腫瘤微環境等。此外，褪黑激素還可以減少化療引起的副作用，如骨髓抑制、神經毒性和心臟毒性等[^83]。
與放療的協同作用：褪黑激素可以增強放射治療的抗腫瘤效果，同時保護正常組織免受放射損傷。這種作用可能通過多種機制實現，包括增加腫瘤細胞的放射敏感性、減少腫瘤細胞的DNA損傷修復、抑制腫瘤細胞的抗氧化防禦系統以及保護正常組織的抗氧化防禦系統等[^84]。
與免疫治療的協同作用：褪黑激素可以增強多種免疫治療的抗腫瘤效果，如免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗體）、癌疫苗和過繼性細胞治療等。這種協同作用可能通過多種機制實現，包括增強免疫細胞的活化和功能、減少免疫抑制性細胞和因子、改善腫瘤微環境以及促進腫瘤抗原釋放和呈遞等[^85]。
臨床研究支持褪黑激素與常規癌症治療的協同作用。例如，一項發表在《Oncologist》上的臨床試驗綜述發現，褪黑激素作為化療的輔助治療，可以改善多種癌症患者的生存率和生活質量，同時減少化療相關的毒性[^86]。另一項研究表明，褪黑激素可以增強抗PD-1抗體的抗腫瘤效果，通過促進CD8+T細胞的浸潤和功能，減少調節性T細胞的數量和功能[^87]。
總結來說，褪黑激素通過其多方面的免疫調節作用，在癌症預防和控制中發揮著重要作用。這些作用包括增強腫瘤監測、調節腫瘤微環境以及與常規癌症治療的協同作用等。雖然需要更多臨床研究來確定褪黑激素補充劑在癌症免疫治療中的最佳應用策略，但現有證據表明，褪黑激素是一種有前景的免疫調節劑，可能成為癌症綜合治療的重要組成部分。
抗增殖和促凋亡作用
褪黑激素對癌細胞的影響不僅限於其抗氧化和免疫調節作用，還包括直接的抗增殖和促凋亡作用。這些作用使褪黑激素成為一種潛在的抗癌劑，能夠直接抑制腫瘤的生長和發展[^88]。
抗增殖作用
細胞增殖是腫瘤發展的關鍵特徵，癌細胞通常失去正常的增殖控制，無限增殖。褪黑激素可以通過多種機制抑制癌細胞的增殖，包括調節細胞週期、抑制生長因子信號通路以及影響代謝重編程等[^89]。
細胞週期調節
細胞週期是細胞分裂和增殖的有序過程，包括G1期、S期、G2期和M期。這一過程受到嚴格的調控，涉及多種週期蛋白（cyclins）、週期蛋白依賴性激酶（CDKs）及其抑制劑（CDKIs）的協同作用。癌細胞通常通過異常調節這些控制點來實現無限增殖。褪黑激素可以通過多種機制恢復對細胞週期的正常控制，抑制癌細胞增殖[^90]。
- G1期阻滞：褪黑激素可以誘導多種癌細胞系的G1期阻滞，阻止細胞進入DNA合成期（S期）。這種作用可能通過多種機制實現：
- 下調週期蛋白D1和週期蛋白E的表達，這些週期蛋白對於G1/S轉換至關重要
- 上調CDK抑制劑p21和p27的表達，這些抑制劑可以抑制CDK2/4/6的活性，阻止G1/S轉換
- 抑制轉錄因子E2F的活性，E2F對於S期基因的轉錄至關重要
- 調節腫瘤抑制蛋白p53的活性和表達，p53可以通過p21誘導G1期阻滞[^91]
- G2/M期阻滞：褪黑激素還可以誘導某些癌細胞系的G2/M期阻滞，阻止細胞進入有絲分裂期。這種作用可能通過多種機制實現：
- 下調週期蛋白B1和CDK1的表達，這些分子對於G2/M轉換至關重要
- 上調CDK抑制劑p21的表達，p21可以抑制CDK1的活性，阻止G2/M轉換
- 調節檢查點激酶Chk1和Chk2的活性，這些激酶可以參與DNA損傷誘導的G2/M阻滞[^92]
- S期進展抑制：褪黑激素可以抑制某些癌細胞系的S期進展，減少DNA合成。這種作用可能通過多種機制實現：
- 抑制DNA合成所需的酶的活性，如DNA聚合酶和胸苷激酶等
- 減少核苷酸前體的可用性，如通過抑制核糖核苷酸還原酶的活性
- 誘導DNA損傷，激活S期檢查點，阻止DNA複製的進行[^93]
生長因子信號通路抑制
生長因子信號通路在細胞增殖中發揮著關鍵作用，這些通路通常在癌細胞中被異常激活。褪黑激素可以抑制多種生長因子信號通路，從而抑制癌細胞增殖[^94]。
- MAPK/ERK通路抑制：MAPK/ERK通路是調節細胞增殖的重要信號通路，在多種癌症中被異常激活。褪黑激素可以抑制這一通路的激活，通過多種機制實現：
- 抑制生長因子受體（如EGFR）的磷酸化和激活
- 抑制Ras蛋白的活性，Ras是MAPK/ERK通路的上游調節因子
- 抑制RAF、MEK和ERK的磷酸化和激活
- 上調MAPK磷酸酶（MKPs）的表達，這些磷酸酶可以使ERK去磷酸化，抑制其活性[^95]
- PI3K/Akt/mTOR通路抑制：PI3K/Akt/mTOR通路是另一個調節細胞增殖的重要信號通路，在多種癌症中被異常激活。褪黑激素可以抑制這一通路的激活，通過多種機制實現：
- 抑制PI3K的活性，減少PIP3的產生
- 抑制Akt的磷酸化和激活
- 激活PTEN，PTEN是PI3K/Akt通路的負調節因子
- 抑制mTOR複合物1（mTORC1）的活性，mTORC1是蛋白質合成和細胞增殖的關鍵調節因子
- 上調mTOR抑制劑如REDD1和TSC2的表達[^96]
- JAK/STAT通路抑制：JAK/STAT通路是調節細胞增殖和生存的重要信號通路，在多種癌症中被異常激活。褪黑激素可以抑制這一通路的激活，通過多種機制實現：
- 抑制JAK的磷酸化和激活
- 抑制STAT（特別是STAT3和STAT5）的磷酸化和激活
- 促進STAT的負調節因子如SOCS和PIAS的表達
- 抑制STAT的核轉位和DNA結合能力[^97]
- Wnt/β-catenin通路抑制：Wnt/β-catenin通路是調節細胞增殖和分化的關鍵信號通路，在多種癌症中被異常激活。褪黑激素可以抑制這一通路的激活，通過多種機制實現：
- 促進β-catenin的磷酸化和降解
- 抑制β-catenin的核轉位
- 抑制β-catenin與TCF/LEF轉錄因子的相互作用
- 上調Wnt通路的負調節因子如Axin和APC的表達[^98]
代謝重編程調節
癌細胞通常表現出代謝重編程，傾向於有氧糖酵解（瓦博格效應），以滿足其快速增殖的能量和生物合成需求。褪黑激素可以調節癌細胞的代謝重編程，抑制其增殖[^99]。
- 糖酵解抑制：褪黑激素可以抑制癌細胞的有氧糖酵解，通過多種機制實現：
- 下調糖酵解關鍵酶的表達或活性，如己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等
- 抑制葡萄糖轉運蛋白（特別是GLUT1）的表達或功能，減少葡萄糖攝取
- 激活丙酮酸脫氫酶複合物，促進丙酮酸進入三羧酸循環，而非轉化為乳酸
- 抑制缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的活性，HIF-1α是糖酵解關鍵基因的轉錄調節因子[^100]
- 氧化磷酸化促進：褪黑激素可以促進癌細胞的氧化磷酸化，通過多種機制實現：
- 增加線粒體生物發生，通過激活PGC-1α等轉錄輔激活因子
- 增強線粒體呼吸鏈複合物的活性和表達
- 促進三羧酸循環的進行，增加ATP產生
- 減少線粒體活性氧的產生，保護線粒體功能[^101]
- 谷氨酰胺代謝調節：谷氨酰胺是癌細胞的另一個重要能量和氮源。褪黑激素可以調節癌細胞的谷氨酰胺代謝，通過多種機制實現：
- 抑制谷氨酰胺轉運蛋白（如ASCT2）的表達或功能，減少谷氨酰胺攝取
- 抑制谷氨酰胺酶的活性，減少谷氨酰胺分解為谷氨酸
- 調節谷氨酰胺代謝產物的利用，如α-酮戊二酸進入三羧酸循環[^102]
促凋亡作用
細胞凋亡是程序性細胞死亡的一種形式，是維持組織穩態和消除損傷或異常細胞的重要機制。癌細胞通常通過多種機制逃避免疫凋亡，實現無限生存。褪黑激素可以通過多種機制促進癌細胞的凋亡，同時保護正常細胞[^103]。
內源性（線粒體）凋亡通路激活
內源性凋亡通路是由線粒體外膜通透性改變觸發的，導致細胞色素c釋放到細胞質中，隨後激活半胱氨酸蛋白酶（caspases）級聯反應，最終導致細胞凋亡。褪黑激素可以通過多種機制激活內源性凋亡通路[^104]。
- Bcl-2家族蛋白調節：Bcl-2家族蛋白是調節線粒體外膜通透性的關鍵因子，包括抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1）和促凋亡蛋白（如Bax、Bak、Bad、Bid和Bim等）。褪黑激素可以通過多種機制調節這些蛋白的表達和活性：
- 下調抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1的表達
- 上調促凋亡蛋白Bax、Bak、Bad、Bid和Bim的表達
- 促進Bax和Bak的寡聚化和線粒體轉位
- 促進Bad和Bim的去磷酸化，釋放其促凋亡活性
- 抑制Bcl-2和Bcl-xL與Bax和Bak的相互作用，釋放Bax和Bak的促凋亡活性[^105]
- 線粒體膜電位喪失：褪黑激素可以誘導癌細胞線粒體膜電位（ΔΨm）的喪失，這是線粒體外膜通透性改變的早期事件。這種作用可能通過多種機制實現：
- 促進線粒體通透性轉換孔（mPTP）的開放
- 增加線粒體活性氧的產生，誘導氧化應激
- 抑制線粒體電子傳遞鏈功能，干擾線粒體膜電位的維持[^106]
- 細胞色素c釋放：褪黑激素可以促進細胞色素c從線粒體釋放到細胞質中，這是內源性凋亡通路關鍵的步驟。這種作用可能通過多種機制實現：
- 促進Bax和Bak的寡聚化和線粒體轉位，形成線粒體外膜孔道
- 促進線粒體通透性轉換孔（mPTP）的開放，導致線粒體腫脹和外膜破裂
- 調節線粒體脂質組成，增加線粒體外膜的通透性[^107]
- 凋亡體形成和caspase激活：褪黑激素可以促進凋亡體的形成和caspase的激活，通過多種機制實現：
- 促進細胞色素c與Apaf-1的結合，形成凋亡體
- 促進凋亡體與前caspase-9的結合，激活caspase-9
- 促進caspase-9對下游效應caspase（如caspase-3和caspase-7）的激活
- 抑制凋亡抑制蛋白（IAPs）的表達或活性，如XIAP、cIAP1和cIAP2等[^108]
外源性（死亡受體）凋亡通路激活
外源性凋亡通路是由死亡受體（如Fas、TRAIL-R和TNF-R等）與其配體（如FasL、TRAIL和TNF-α等）結合觸發的，隨後激活caspase級聯反應，最終導致細胞凋亡。褪黑激素可以通過多種機制激活外源性凋亡通路[^109]。
- 死亡受體和配體表達調節：褪黑激素可以調節死亡受體及其配體的表達，通過多種機制實現：
- 上調死亡受體（如Fas、TRAIL-R1和TRAIL-R2）的表達
- 上調死亡配體（如FasL、TRAIL和TNF-α）的表達
- 促進死亡受體的聚集和激活[^110]
- 死亡誘導信號複合物（DISC）形成：褪黑激素可以促進DISC的形成，通過多種機制實現：
- 促進死亡受體與適體蛋白（如FADD）的結合
- 促進前caspase-8和前caspase-10的招募和激活
- 抑制cFLIP的表達或活性，cFLIP是DISC形成的抑制劑[^111]
- caspase激活：褪黑激素可以促進caspase的激活，通過多種機制實現：
- 促進caspase-8和caspase-10的激活
- 促進caspase-8對Bid的切割，生成tBid，連接外源性和內源性凋亡通路
- 促進caspase-8對下游效應caspase（如caspase-3和caspase-7）的激活
- 抑制凋亡抑制蛋白（IAPs）的表達或活性[^112]
內質網應激通路激活
內質網應激是由內質網功能紊亂（如蛋白質錯誤折疊、鈣離子平衡失調等）觸發的細胞反應，可以導致細胞凋亡。褪黑激素可以通過多種機制激活內質網應激通路[^113]。
- 未折疊蛋白反應（UPR）激活：褪黑激素可以激活UPR，通過多種機制實現：
- 促進內質網應激傳感器（如PERK、IRE1和ATF6）的激活
- 上調UPR靶基因的表達，如CHOP、BiP和XBP1等
- 促進eIF2α的磷酸化，抑制蛋白質合成[^114]
- 鈣離子平衡失調：褪黑激素可以干擾內質網鈣離子平衡，通過多種機制實現：
- 促進內質網鈉離子釋放，增加細胞質鈣離子濃度
- 抑制內質網鈣離子ATP酶（SERCA）的活性，減少鈣離子攝取
- 促進鈣離子從內質網到線粒體的轉移，誘導線粒體功能紊亂[^115]
- CHOP介導的凋亡：褪黑激素可以促進CHOP介導的凋亡，通過多種機制實現：
- 上調CHOP的表達，CHOP是內質網應激相關凋亡的關鍵轉錄因子
- 促進CHOP靶基因的表達，如Bim、DR5和TRB3等
- 抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達[^116]
p53依賴性凋亡激活
p53是一種重要的腫瘤抑制蛋白，可以通過多種機制誘導細胞凋亡，包括轉錄激活促凋亡基因和轉錄抑制抗凋亡基因等。褪黑激素可以通過多種機制激活p53依賴性凋亡[^117]。
- p53穩定化和激活：褪黑激素可以促進p53的穩定化和激活，通過多種機制實現：
- 抑制MDM2的表達或活性，MDM2是p53的主要負調節因子
- 促進p53的磷酸化和乙酰化，增強其穩定性和轉錄活性
- 抑制p53的核轉出，增加其核內濃度[^118]
- p53靶基因調節：褪黑激素可以調節p53靶基因的表達，通過多種機制實現：
- 上調促凋亡基因的表達，如Bax、Puma、Noxa、Fas和DR5等
- 下調抗凋亡基因的表達，如Bcl-2和Survivin等
- 上調p21的表達，誘導細胞週期阻滞[^119]
- p53非依賴性凋亡：除了p53依賴性凋亡外，褪黑激素還可以通過多種機制誘導p53非依賴性凋亡：
- 激活E2F1，E2F1可以轉錄激活Apaf-1等促凋亡基因
- 激活c-Myc，c-Myc可以促進細胞凋亡，特別是在存在生存信號抑制的情況下
- 激活FOXO轉錄因子，FOXO可以轉錄激活Bim和FasL等促凋亡基因[^120]
褪黑激素抗增殖和促凋亡作用的特異性
值得注意的是，褪黑激素的抗增殖和促凋亡作用通常對癌細胞具有相對特異性，對正常細胞的影響較小。這種特異性可能通過多種機制實現[^121]：
代謝差異：癌細胞通常表現出代謝重編程，如增加的糖酵解和氧化應激，這可能使其對褪黑激素的代謝調節作用更敏感。
信號通路差異：癌細胞通常具有異常激活的生長因子信號通路（如MAPK/ERK和PI3K/Akt通路），這可能使其對褪黑激素的信號通路抑制作用更敏感。
凋亡閾值差異：癌細胞通常具有升高的凋亡閾值，這可能使其對褪黑激素的促凋亡作用更敏感。
受體表達差異：癌細胞和正常細胞可能表達不同水平或不同亞型的褪黑激素受體，這可能導致對褪黑激素的反應不同。
微環境差異：腫瘤微環境通常具有低氧、低營養和高氧化應激等特點，這可能增強褪黑激素的抗腫瘤作用。
臨床前研究支持褪黑激素抗增殖和促凋亡作用的特異性。例如，一項發表在《Journal of Pineal Research》上的研究發現，褪黑激素可以顯著抑制乳腺癌細胞的增殖並誘導其凋亡，而對正常乳腺上皮細胞的影響較小[^122]。另一項研究表明，褪黑激素可以選擇性誘導癌細胞的凋亡，而對正常細胞具有保護作用，這可能與其抗氧化特性有關[^123]。
總結來說，褪黑激素通過多種機制發揮抗增殖和促凋亡作用，包括調節細胞週期、抑制生長因子信號通路、影響代謝重編程、激活內源性和外源性凋亡通路、誘導內質網應激以及激活p53依賴性凋亡等。這些作用通常對癌細胞具有相對特異性，對正常細胞的影響較小。雖然需要更多臨床研究來確定褪黑激素在癌症治療中的應用價值，但現有證據表明，褪黑激素是一種有前景的抗癌劑，可能成為癌症綜合治療的重要組成部分。
預防褪黑激素相關癌症風險
預防永遠勝於治療，這句古老的格言在癌症領域尤為適用。隨著對褪黑激素與癌症關係研究的深入，科學家們已經發現多種可能通過維持或增強褪黑激素功能來降低癌症風險的策略[^124]。本節將詳細探討這些預防策略，包括生活方式調整、環境因素管理、營養干預以及潛在的補充劑使用等。
生活方式調整
生活方式是影響褪黑激素分泌和功能的重要因素，通過調整生活方式，我們可以優化褪黑激素水平，從而可能降低癌症風險[^125]。
睡眠衛生優化
睡眠是褪黑激素分泌和功能的重要調節因素，優化睡眠衛生有助於維持健康的褪黑激素節律和水平[^126]。
規律睡眠時間：保持規律的睡眠-覺醒週期，即使在週末也要盡量保持一致的入睡和起床時間。這有助於同步化內在生物鐘，優化褪黑激素分泌模式[^127]。
充足睡眠時間：確保每晚獲得足夠的睡眠時間，成年人通常需要7-9小時的睡眠。睡眠不足會干擾褪黑激素的正常分泌，可能增加癌症風險[^128]。
創造理想的睡眠環境：創造一個有利於睡眠的環境，包括：
- 保持臥室黑暗、安靜和涼爽
- 使用遮光窗簾或眼罩阻擋外部光線
- 使用耳塞或白噪音機阻擋噪音
- 保持適宜的室溫（通常為18-22°C）[^129]
限制臥室活動：將臥室僅用於睡眠和親密活動，避免在臥室工作、看電視或使用電子設備。這有助於建立臥室與睡眠之間的強烈聯繫[^130]。
建立放鬆的睡前常規：建立一套放鬆的睡前常規，如溫水浴、閱讀、冥想或深呼吸練習等。這有助於向身體發出準備睡眠的信號，促進褪黑激素分泌[^131]。
光照管理
光照是調節褪黑激素分泌的最重要環境因素，合理管理光照有助於維持健康的褪黑激素節律和水平[^132]。
白天充足光照：白天，特別是早晨，盡量接觸自然光或明亮光線。這有助於同步化生物鐘，促進夜間褪黑激素的正常分泌[^133]。
夜間限制光照：夜間，特別是睡前2-3小時，限制接觸明亮光線，特別是藍光。這有助於避免抑制褪黑激素分泌，促進自然睡眠[^134]。
減少電子設備使用：睡前減少電子設備（如智能手機、平板電腦和電腦）的使用，或使用藍光濾鏡/夜間模式。這些設備發出的藍光特別有效於抑制褪黑激素分泌[^135]。
使用暖色調照明：夜間使用暖色調（低色溫）的照明，避免使用冷色調（高色溫）的照明。暖色調照明含有較少的藍光，對褪黑激素分泌的抑制較小[^136]。
運動規律
規律的體育活動對褪黑激素分泌和功能有多種積極影響，可能通過多種機制降低癌症風險[^137]。
有氧運動：規律進行中等強度的有氧運動，如快走、慢跑、游泳或騎自行車等。研究表明，有氧運動可以增加褪黑激素水平，改善睡眠質量[^138]。
運動時間：選擇適當的運動時間，避免在睡前2-3小時內進行劇烈運動。雖然規律運動對褪黑激素分泌有積極影響，但睡前劇烈運動可能干擾睡眠[^139]。
戶外運動：盡量在戶外進行運動，特別是在白天。這樣可以同時獲得運動和光照的雙重益處，有助於同步化生物鐘和優化褪黑激素分泌[^140]。
一致性：保持運動的一致性，建立規律的運動習慣。不規律的運動模式可能干擾生物鐘和褪黑激素分泌[^141]。
壓力管理
慢性壓力可能干擾褪黑激素分泌和功能，增加癌症風險。有效的壓力管理策略有助於維持健康的褪黑激素水平[^142]。
正念冥想：規律進行正念冥想練習，可以減少壓力激素（如皮質醇）的水平，改善褪黑激素分泌。研究表明，正念冥想可以增加夜間褪黑激素水平，改善睡眠質量[^143]。
深呼吸練習：學習和實踐深呼吸技巧，如腹式呼吸、4-7-8呼吸法或方框呼吸法等。這些技巧可以激活副交感神經系統，減少壓力反應，促進褪黑激素分泌[^144]。
漸進性肌肉放鬆：學習和實踐漸進性肌肉放鬆技巧，有系統地張緊和放鬆身體各部位的肌肉群。這種技巧可以減少身體緊張和壓力，促進放鬆和褪黑激素分泌[^145]。
社交支持：維持強大的社交支持網絡，與家人和朋友保持聯繫。研究表明，良好的社交支持可以減少壓力，改善心理健康，可能對褪黑激素分泌有積極影響[^146]。
專業幫助：如果壓力過大或難以管理，尋求專業幫助，如心理諮詢或認知行為療法等。這些專業干預可以提供有效的壓力管理策略，改善整體健康和褪黑激素功能[^147]。
環境因素管理
環境因素對褪黑激素分泌和功能有重要影響，管理這些因素有助於維持健康的褪黑激素水平，可能降低癌症風險[^148]。
減少夜間光照暴露
夜間光照暴露，特別是夜間工作和人工光照，與褪黑激素分泌減少和癌症風險增加相關。減少夜間光照暴露是維持健康褪黑激素水平的重要策略[^149]。
避免夜間工作：如果可能，避免長期夜間工作。研究表明，夜間工作與多種癌症（如乳腺癌、前列腺癌和結腸癌）風險增加相關，這可能部分歸因於褪黑激素分泌減少[^150]。
使用遮光設備：如果必須夜間工作或在夜間暴露於光照，使用遮光設備（如藍光濾鏡、特殊眼鏡或遮光眼罩）來減少光線對褪黑激素分泌的抑制[^151]。
優化工作環境：如果必須夜間工作，優化工作環境以減少對褪黑激素分泌的影響，如使用暖色調照明、減少屏幕亮度、定期休息等[^152]。
補償策略：如果必須夜間工作，採取補償策略來維持褪黑激素功能和健康，如確保白天獲得充足睡眠、創造黑暗的睡眠環境、考慮短期褪黑激素補充劑使用等[^153]。
減少環境毒素暴露
環境毒素可能干擾褪黑激素的合成、分泌或功能，增加氧化應激和癌症風險。減少環境毒素暴露有助於維持健康的褪黑激素水平[^154]。
空氣污染：減少暴露於空氣污染，如室外空氣污染（如工業排放、交通尾氣）和室內空氣污染（如烹飪煙霧、二手煙、揮發性有機化合物等）。可以使用空氣淨化器、保持室內通風、避免在交通繁忙區域長時間停留等[^155]。
重金屬：減少暴露於重金屬，如鉛、汞、鎘和砷等。這些金屬可能干擾褪黑激素的合成或功能，增加氧化應激。可以避免使用含重金屬的產品、注意飲食安全、定期檢查居住環境等[^156]。
農藥：減少暴露於農藥，如有機磷和有機氯農藥等。這些化學物質可能干擾內分泌系統，包括褪黑激素的合成和功能。可以選擇有機食品、徹底清洗水果和蔬菜、避免在農藥噴灑區域長時間停留等[^157]。
工業化學品：減少暴露於工業化學品，如多氯聯苯（PCBs）、雙酚A（BPA）和鄰苯二甲酸酯等。這些化學物質可能干擾內分泌系統，包括褪黑激素的合成和功能。可以避免使用含這些化學品的產品、選擇安全的食品包裝和
